~Teachingcenter的醫學筆記~

蛋白質的分解利用

人體胺基酸的來源

1. 人體每日周轉期總體蛋白的1%~2%，其中主要是肌肉蛋白質
2. 75%~80%釋放出來的胺基酸被重新利用並合成新的蛋白質
3. 剩下的20%~25%的氮形成尿素，而碳骨架部分則降解為雙重代謝的中間物

蛋白質的降解速率差異

1. 各種蛋白質降解速率有很大的不同，這些速率隨生理需求而發生改變
2. 蛋白質以高的平均速率降解表示此組織正在進行主要結構的重排，例如：妊娠中的子宮組織、變態中的蝌蚪尾巴組織、嚴重飢餓造成骨骼肌蛋白質的降解
3. 蛋白質的降解是以半衰期(t_1/2)來表示的，半衰期是指將其濃度減少到開始值的一半所需的時間，肝臟蛋白質的半衰期範圍從30分鐘到150小時
4. Dependence of the half-lives of cytosolic yeast proteins on the nature of their amino-terminal residues
   • Highly stabilizing residues (t_1/2 > 20 hours)
     Ala、Cys、Gly、Met、Pro、Ser、Thr、Val
   • Intrinsically destabilizing residues (t_1/2 = 2~30 minutes)
     Arg、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Trp、Tyr
   • Destabilizing residues after chemical modification (t_1/2 = 2~30 minutes)
     Asn、Asp、Gln、Glu
5. 很多具有短半衰期的蛋白質都含有PEST序列，即富含脯胺酸(P)、麩胺酸(E)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)的區域
6. PEST使蛋白質快速降解，許多關鍵性的調節酶，半衰期都不長，例如：色胺酸加氧酶、酪胺酸轉氨酶、HMG-CoA還原酶，它們的半衰期為0.5~2小時
7. 而醛縮酶、乳酸去氫酶、細胞色素等的半衰期則超過100小時
8. 為了滿足生理的需求，重要的調節酶的降解可以加速也可以停滯，進而改變下游產物或下游酶的含量，改變各種代謝產物的流量，並且分隔不同代謝路徑的代謝物

一些蛋白質的半衰期、細胞內位置、周轉率

致癌基因產物 = oncogene products
鳥胺酸去羧化酶 = ornithine decarboxylase
酪胺酸轉胺酶 = tyrosine aminotransferase
蛋白激酶C = protein kinase C
胺基左旋醣酸合成酶 = δ - aminolevulinic acid synthase
羥甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶 = hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, HMG-CoA reductase
色胺酸加氧酶 = tryptophan oxygenase
cAMP依賴型蛋白激酶 = cAMP-dependent protein kinase
丙麩胺醯氨轉酸酶 = γ-glutamyl transferase
泛素 = ubiquitin
鈣調蛋白 = calmodulin
葡萄糖激酶 = glucokinase
乙醯輔酶A羧化酶 = acetyl-CoA carboxylase
丙胺酸轉氨酶 = alanine aminotransferase
低密度脂蛋白受器 = low-density lipoprotein (LDL) receptor
細胞色素P-450 = cytochrome P-450
組蛋白 = histone
乳酸去氫酶 = lactate dehydrogenase
醛縮酶 = aldolase
二氫葉酸還原酶 = dihydrofolate reductase
光敏素P-670 = phytochrome P-670
细胞色素氧化酶 = cytochrome oxidase
丙酮酸羧化酶 = pyruvate carboxylase
細胞色素c = cytochrome c
細胞色素b₅及其還原酶 = cytochrome b₅ and reductase
肝醣磷酸化酶 = glycogen phosphorylase
乙醯膽鹼受器 = acetylcholine receptor

蛋白質降解的方式

1. 在真核細胞內有兩條主要的路徑來降解蛋白質(包含細胞內外、膜結合蛋白質)
2. 一般的蛋白質在溶酶體中就由非ATP依賴型路徑(ATP-independent pathway)被降解。而異常或其他半衰期短的蛋白質，則需要ATP和泛素(ubiquitin)，並且是發生在細胞質液中
3. 泛素是存在於所有真核細胞內一種分子量較小(8.5 kDa)的蛋白質，它是許多細胞內蛋白質降解的標誌
4. 泛素的一級結構是高度保守的，酵母菌和人類泛素的76個殘基中只有3個殘基不同
   ※「高度保守」區域的突變會引發不能生存或無法延續的生命形式
5. 幾分子的泛素就能引發依賴泛素的蛋白質分解，藉由化學反應，泛素分子的羧機末端和蛋白質分子的離胺醯殘基的ε-胺基型成非-α-肽鍵
6. 一個蛋白質是否能與泛素形成衍生物依賴於其胺基末端的胺基醯殘基
7. 胺基末端如果是甲硫胺醯殘基，則延滯泛素參加反應，而胺基末端如果是天冬胺醯殘基，則加速此反應
8. 對循環中的蛋白質，例如肽類激素，寡糖鏈的非還原末端涎液酸(唾液酸sialic acid)部分的丟失，會使這些蛋白質成為被降解的對象
9. 脫涎液酸(asialated)的糖蛋白被肝細胞上的脫涎液酸糖蛋白接受器(asialoglycoprotein receptor)辨識和內化，然後在溶酶體內被”組織蛋白酶(細胞自溶酶cathepsins)”降解