~Teachingcenter的醫學筆記~

腫瘤-概論

腫瘤的重點有五個
1.腫瘤的分類和標記
2.腫瘤形成(環境致癌、化學致癌、放射線致癌、微生物致癌)
3.腫瘤與基因、遺傳
4.腫瘤分子病理(致癌、抑癌、其他輔助基因等)
5.腫瘤動力(侵犯、血管生成、轉移)及副腫瘤症候群 (腫瘤伴隨症候群)

腫瘤分類及標記

1. 上皮類
   1. Cytokeratin (CK)染色呈陽性
   2. 惡性腫瘤通稱-carcinoma
   3. 常用的標記有
      1. 甲狀腺轉錄因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)，常見於肺腺癌、肺小細胞癌、甲狀腺癌等
      2. 前列腺特異抗原(prostate specific antigen, PSA)，攝護腺癌
      3. 甲型胎兒蛋白(alpha-fetoprotein, α-FP)，肝癌、卵黃囊腫瘤等
      4. 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)，膽道癌、肺腺癌、大腸癌、Paget氏症等
      5. CK7+/CK20+，胰臟癌、卵巢黏液癌、泌尿上皮癌等
      6. CK7+/CK20-，各種腺癌等
      7. CK7-/CK20+，結腸直腸癌、胃癌等
      8. CK7-/CK20-，腎細胞癌、肝細胞癌、攝護腺癌等
2. 骨質、軟組織類(間質類)
   1. Vimentin染色呈現陽性
   2. 惡性腫瘤通稱-sarcoma
   3. 常用的標記有
      1. 肌間線蛋白(desmin)，骨骼肌及實質平滑肌
      2. 平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin, SMA)，實質及血管平滑肌
      3. 膠質原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)，神經膠細胞
      4. S-100，慢性髓細胞性白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)、軟骨細胞、黑色素細胞、Langerhan細胞、許旺細胞
      5. 神經絲蛋白(neurofibromin, NF)，於神經軸突
      6. CD31，血管
      7. CD34，血管、原始細胞、卡波西氏肉瘤
      8. CD117 (c-kit)，於胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)
3. 血液類
   1. 淋巴類白血球共同抗原(leukocyte common antigen, LCA, CD45)或表皮淋巴球相關性抗原(cutaneous lymphocyte-associated antigen, CLA)染色陽性
   2. 骨髓類(myeloid)則骨髓過氧化酶(myeloperoxidase, MPO)染色陽性
   3. 惡性為淋巴瘤或白血病
   4. 常用標記有
      1. CD20，B細胞
      2. CD3，T細胞
      3. CD56/CD2，NK細胞
      4. CD21，B細胞及濾泡樹突狀細胞，EBV接受體
      5. CD30，活化淋巴細胞、Reed-Sternberg (RS)細胞、退分化型大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)
      6. 末端脫氧核苷酸轉移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT)，淋巴母細胞
4. 神經內分泌類
   1. 非特異酯脢(non-specific esterase, NSE)、嗜鉻粒蛋白(chromogranin)、突觸小泡膜蛋白(synaptophysin)染色陽性
   2. 上皮類：特徵為CK+，分化較好的為carcinoid，分化較差的代表為small cell carcinoma，thyroid medullary carcinoma也可能屬於此類(C cell, calcitonin)
   3. 非上皮類：特徵為CK-，有paraganglioma、pheochromocytoma、melanoma (S-100, HMB45)
5. 生殖細胞、生殖索及未分化細胞類
   1. 如germ cell tumor、seminoma、yolk sac tumor、choriocarcinoma、embryonal carcinoma、teratoma、neuroblastoma、retinoblastoma、nephroblastoma
   2. 常以胎盤鹼性磷酸酶(placental alkaline phosphatase, PLAP)、人絨毛膜促性腺激素(uman chorionic gonadotropin, hCG)、α-FP或其他特殊抗原呈現

環境及職業腫瘤學

1. 此門學問的開端為陰囊癌(Pott’s cancer = chimney sweeper’s cancer)
2. 其他常見與職業有關的癌症
   1. 2-naphthylamine造成膀胱癌
   2. 石棉造成肺癌、間皮瘤(mesothelioma)、腸胃道癌
   3. 氯乙烯造成肝血管肉瘤(hepatic angiosarcoma)
   4. 砷造成肺癌、皮膚癌、血管肉瘤
   5. 苯造成白血病、何杰金氏症(Hodgkin’s disease)
   6. 鎘造成攝護腺癌
   7. 鉻造成肺癌、鼻腔癌
   8. Ethylene oxide造成白血病
   9. 鎳造成鼻竇癌、肺癌
   10. 氡氣(radon)造成肺癌，造成p53 codon 249突變

化學致癌

1. 可以分為
   1. 起始物(initiator)，又分直接致癌物和間接致癌物
   2. 促進物(promoter)
2. 直接致癌多為親電子物質(electrophiles)：如alkylating及acylating agents (化療藥物)
3. 間接致癌物須經過轉化，最重要的轉化系統為cytochrome P450：香菸(polycyclic aromatic CHO)、檳榔、苯胺顏料等
4. 起始物造成的是不可逆變化，且須在促進物之前，促進物多為與刺激生長或抑制去活化酵素相關，如荷爾蒙對子宮內膜癌的影響，促進物造成的為可逆性變化，所以如果要導致癌化，促進物的刺激頻率要夠密集

放射線致癌

1. 可以分為非游離(如UV)及游離輻射兩種
2. UV光：
   1. UVA (320~400nm)
   2. UVB (280~320nm)
   3. UVC (200~280nm)
   4. 造成pyrimidine dimers，一般可以藉由nucleotide excision repair (NER)，但如果量過大或合併p53突變，癌化機會大增
3. 游離輻射
   1. 最常見：白血病甲狀腺癌
   2. 次常見：乳房、肺、唾腺癌
   3. 罕見：皮膚、骨、胃腸道癌

微生物、病毒致癌

1. 人類乳突病毒(HPV)：
   1. 造成子宮頸癌、陰莖癌，主要為鱗狀上皮癌及少數腺癌
   2. 有一群早期(early)蛋白如E1、E2…
   3. E1與 E2參與病毒DNA複製(replication)
   4. E2負責病毒基因表現(expression)
   5. E4負責病毒組合(assembly)
   6. 只在高危險群high-risk HPV，E5、E6與E7感染表皮細胞導致不死化(immortalization)與惡性轉形(transformation)
   7. E6蛋白(分解p53)
   8. E7蛋白(與pRb結合強迫釋放E2F)
   9. 病毒一旦進入宿主細胞後，早期基因E1和E2首先表現並結合成為複合體，此複合體會與病毒核酸之複製起始點結合，並吸引宿主細胞之DNA聚合酶(polymerase)前來，進一步轉譯出病毒核酸複製所必需的蛋白。E1同時具有解螺旋酶(helicase)的活性，可將DNA的雙股螺旋解開；E2則可調節早期病毒基因的轉錄作用。當E2的濃度或含量較低時，它與啟動子(promoter)結合並誘導基因轉錄；在高濃度時，E2會藉由阻斷宿主轉錄因子與啟動子的結合來抑制轉錄。而病毒蛋白E6與E7就是受到這樣的調控。當人類乳突病毒基因嵌入到宿主細胞時，E2的功能受到影響而無法抑制E6與E7蛋白之基因表現。如此，病毒的E6與 E7蛋白會大量表現進而引起宿主細胞的癌化。
2. Epstein-Barr virus (EBV)
   1. DNA病毒
   2. 接受體為CD21，一種補體受器(CR2)
   3. 造成的疾病有非洲型Burkitt淋巴瘤(非非洲性只有40%有EBV感染)、何杰金氏病、鼻咽癌、鼻腔NK/T細胞淋巴瘤、CNS原發淋巴瘤和部分的胃癌
3. B型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)
   1. DNA病毒
   2. HBx protein會與p53接合而去活化，導致肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)
4. 人類嗜T淋巴球病毒一型(human T-cell leukemia virus type I, HTLV-1)
   1. RNA病毒
   2. 傳染途徑有輸血、針頭、性行為、母子傳染
   3. HTLV-1感染後95%的人一生中不會發病，潛伏期可長達15年至30年，一旦發病後只能採取支持性療法或是化療
   4. 1~5%感染的病人會產生adult T cell lymphoma/leukemia (ATLL)，預後差，死亡率高
   5. 喜好感染CD4⁺ T細胞
5. 幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori, HP)
   1. 導致MALToma (mucosa associated lymphoid tissue lymphoma)，為一種extranodal marginal zone B cell lymphoma)
   2. 到了1990年，Wotherspoon等人，發現MALToma病患有很高比率的HP感染，而且在MALToma的組織裡可發現HP相關胃炎常見的獨特淋巴濾泡結構，其至有高達8成病人，在接受幽門螺旋桿菌根除治療(Helicobactor pylori eradication, HPE)治療後，可達到腫瘤緩解。後續研究也指出，在早期MALToma的病人，經HPE治療後，病理緩解率(pathologic complete remission)可以達到56-100%