~Teachingcenter的醫學筆記~

發炎性腸道疾病的治療
Treatments for Inflammatory Bowel Diseases, IBD

可以一併參考
過年十大常見疾病-腸胃炎Gastroenteritis
http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/352345847

大腸小腸疾病
http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/350713124

發炎性腸道疾病Inflammatory bowel disease

※嚴重的IBD患者，要思考單純IBD以外的原因如HIV、其他自體免疫疾病等

手術治療Surgery

1. 手術適應症：
   • 腸道大量出血、穿孔或瘻管
     ※瘻管常見度：腸道瘻管＞腸道皮膚瘻管＞腸道乙狀結腸瘻管
   • 毒性巨腸症(toxic megacolon)
   • 癌症發生、疑似癌化病灶
   • 腸道的狹窄、阻塞
   • 腸道、腹腔膿瘍、蜂窩狀膿瘍腫塊(phlegmon formation)
   • 激症型且內科治療失敗(持續反覆發作)
   • 造成小兒發育障礙
2. 需特別注意，外科切除並不是根治IBD的治療，即使大腸切除後，症狀仍可以在其他地方發作
3. 主要有二大類：
   • 全大腸切除加上迴腸造廔
     ※也有利用迴腸做一肛門上方之囊狀結構當作直腸以代替人工肛門
   • 全大腸切除加上直腸粘膜剝離及迴腸肛門吻合術
4. 也有全結腸切除加上迴腸直腸吻合術的作法，但是不建議使用，此方法除了原本的發炎性疾病仍會時常復發以外，還有原本就有的癌化可能性無法避免，所以並不推薦此術式，除非有特殊的考量
5. 外科治療儘量只做侷部性病灶的切除，以免犧牲太多的小腸
   ※小腸切除過多，會造成短腸症(short bowel syndrome)，導致營養不良，甚至無法存活
6. 大部分的患者經良好的內科治療都可得到相當的緩解，外科治療只保留給有合併症發生的患者
7. 因為合併症的發生，而需要手術治療的患者，死亡率會隨罹病時間增長而增加，可能超過10%以上

Natalizumab

1. 此為一種危險性較高的免疫抑制劑，可能增加進行性多部腦白質病變(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)發生的風險
2. 仿單主要的適應症為治療多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)，但也有一些研究指出此藥對於IBD也有一定的治療效果
3. 其機轉如下
   • Natalizumab是選擇性的沾黏分子抑制劑，會與人類整合素的α4次單元結合，整合素會大量表現在嗜中性白血球以外的所有白血球表面
   • Natalizumab尤其會與α4β1整合素結合，阻斷它與其同源受體血管細胞沾黏分子1 (VCAM 1)以及配體骨橋素的結合，以及與纖維連結蛋白的替代性剪接區塊連結片段1 (connecting segment 1, CS 1)的結合
   • Natalizumab會阻斷α4β7整合素與黏膜歸巢細胞沾黏分子1 (MadCAM 1)之間的結合
   • 干擾這些分子之間的結合會使單核白血球無法穿過內皮細胞進入發炎的實質組織
   • Natalizumab進一步的作用機轉可能是藉由抑制表現α4的白血球與細胞外基質中以及實質細胞上的配體之間的結合，而抑制生病組織中正進行的發炎反應
   • 就此而言，natalizumab可能抑制發生於生病部位的發炎活性，並抑制免疫細胞被進一步召集進入發炎組織
4. 使用於IBD為非仿單的適應症(off-label use)，為內科治療的最後線，且需詳細地向病人說明其中的風險(仿單標示外使用(off-label use)藥物仿單標示外使用藥物不必然意味著實驗)

免疫抑制劑Immunosuppressive agents

1. 常用的有cyclosporine、tacrolimus、azathioprine/6-mercaptopurine、methotrexate
2. 免疫調節(抑制)劑用於類固醇、抗生素、5-ASA仍無法有效控制病情的患者、無法使用以上藥物的患者(不良反應過強)、出現類固醇依賴性的病患
3. 優點為能夠長時間抑制發炎反應，但須小心誘發惡性腫瘤的風險
4. Cyclosporine和tacrolimus
   • 為抑制T細胞的活化，也抑制CD4+ T細胞分泌細胞素，副作用有多毛、牙齦腫、腎毒性、血壓上升、腸胃不適、頭痛
   • 適用於較嚴重的IBD患者
5. Azathioprine/6-mercaptopurine
   • 在體內轉變成6-MP，抑制增殖期和分化期之淋巴球，主要抑制T細胞的核酸與蛋白質的合成
   • 要兩到三個月才有穩定效果
   • 常見副作用有：噁心、嘔吐、胰臟炎、造血功能不全、肝毒性、易感染
   • 適用於病情中度的IBD患者
6. Methotrexate
   • 抑制二氫葉酸還原酶，減少增殖中淋巴球及其前驅細胞DNA的合成
   • 使用方式多為一週一次
   • 副作用包括發燒、口腔潰瘍、紅疹、腸胃不適、骨髓抑制、肝毒性
   • 併用葉酸可減少其副作用
   • 適用於病情中度的IBD患者

腫瘤壞死因子結抗(抑制)劑TNF antagonists (inhibitors)

1. TNF antagonists = TNF inhibitors = anti-TNF antibodies
2. 常見的有adalimumab、infliximab、golimumab、vedolizumab
3. 健保給付的標準會因時而異，建議開立前再次確認
4. 使用前須先確認以下情形：
   • 須排除懷孕或正在授乳的婦女
   • 須排除活動性感染症
   • 須排除未經完整治療之結核病的病患(包括潛伏結核感染治療未達四週者)
   • 須排除惡性腫瘤或具有癌症前兆的病患
   • 須排除高度感染機會之病患：慢性腿部潰瘍、需長期導尿管置留、身上有引流管、頑固性或復發性之胸腔感染症
   • 須排除多發性硬化症病患
   • 若為B型肝炎與C型肝炎患者需同時治療，肝炎病情穩定時才可使用
5. 須停止治療的情形：
   • 療效不彰：療效評估未達繼續使用標準者
   • 其他事項：
     1. 惡性腫瘤
     2. 該藥物引起之嚴重毒性(白血球過低、嚴重過敏)
     3. 懷孕(暫時停藥即可)
     4. 嚴重間發性感染(暫時停藥即可)。

皮質類固醇Corticosteroids

1. 可用於在急性發炎期誘導緩解
2. 根據使用的方式，可以分為注射、口服、局部性作用
   • 注射(intravenous)：適用在較為嚴重、反覆發作的病人
   • 口服(oral)：用於中度病情的病人，常用的藥物有prednisone、methylprednisolone、hydrocortisone，而相對嚴重的病患，可以使用到prednisolone 40mg per day (或其等效)
     ※對於口服的治療效果的評估顯示，治療組的症狀改善比率約為兩倍左右(Ulcerative colitis有50~90%緩解、Crohn’s disease有60~80%)
   • 局部性作用(topical)：適用於輕微而抗生素、5-ASA治療效果有限的病人，藥物滯留灌腸或口服budesonide
     ※藥物滯留灌腸
     ※Budesonide適用於迴腸和升結腸的病灶，經由特殊的處理，可以讓藥物到迴腸才開始慢慢釋放，再加上極高80~90%的肝臟首度效應(first-pass effect or first-pass metabolism)，讓此藥物不容易有全身性的影響，即使有，範圍也幾乎局限於骨盆腔內大腸，然而不適合腹瀉嚴重之病患，則是它的缺點
3. 雖然研究顯示較高的劑量，可能有較好的效果，然而它的副作用也會同時增加，而單次投與的效果與多劑量使用相當(常見副作用有體重增加、月亮臉、水牛肩、粉刺、易感染、血糖上升、高血壓、電解質不平衡、骨質疏鬆、影響生長發育、肝毒性)
4. 減量至停藥約8~12週，但有不少病人會產生依賴性，因此不應為類固醇單一治療，需要積極介入其他治療

抗生素Antibiotics

1. 在過去，只於合併有肛門瘻管、腹內膿瘍等術後，須以免疫調節劑或生物製劑佐以抗生素(metronidazole or ciprofloxacin)，但現在也認為可以使用於急性期
2. 急性期可使用的抗生素有metronidazole、ciprofloxacin、anti-mycobacterials ornidazole，不適合做為單一的治療方式，須合併使用其他治療控制急性症狀
3. 慢性期常使用的有metronidazole、ciprofloxacin，雖有研究指出單一使用抗生素對於IBD的症狀即有所改善，但不建議只長期使用抗生素作為單一治療
4. 有研究在兒科克隆氏症患者，使用8週之azithromycin和metronidazole治療後，有約66%達到緩解
5. 副作用：腸胃不適、腹瀉、偽膜性結腸炎

5-氨基水楊酸鹽5-Aminosalicylates (5-ASA)

1. 抑制引起炎症物質的製造與合成，直接接觸常黏膜後，抑制腸粘膜的發炎，適用於輕至中度的病人，也可以交替使用於較嚴重的病人，避免過久的單一治療產生過大的副作用
2. 由於被胃酸破壞後即失去治療效果，故口服劑型控釋設計，要能夠使主成分5-ASA能對抗腸胃之酸鹼值，延緩至結腸再緩慢釋出並延長在結腸釋放時間，不同的處理方式也影響到在腸道釋出5-ASA之位置及一些藥物副作用的有無
3. 使用上有口服(藥丸與顆粒狀粉劑)、灌腸、塞劑
4. 副作用：消化不良(3.7％)，腹痛(2.6％)，出疹(2.6％)，關節痛(2.4％)
5. Sulphasalazine
   • 是5-ASA結合一個礦胺分子Sulphapyridine而成
   • 當此藥物進入大腸時細菌會將兩者間之結合鍵分解而釋出游離5-ASA
   • 建議之使用劑量為急性期每天4公克，而維持劑量則為每天2公克，QID or BID PO
6. Mesalamine
   • 是Acrylic-base resin coating的延緩釋放片劑
   • 因為不含Sulphapyridine，所以一般而言副作用較少
   • 急性期可使用到24g divided into three times per day
   • 實際使用的經驗上，有些病人的腸道蠕動過於快速，會有片劑來不及溶解就排出的缺點，利用栓劑或洗腸劑的方式來控制疾病的活動性，效果較佳

治療計畫

1. 急性期
   • 較局限在直腸的患者，可用局部性皮質類固醇的灌腸或塞劑，同時使用5-ASA，而迴腸結腸的病灶可以使用budesonide和5-ASA
     1. 較輕微者可用皮質類固醇20mg/day，使用一個月後逐漸減量
     2. 病情中度者，可用皮質類固醇40~60mg/day後逐漸減量
   • 嚴重者，須住院配合靜脈輸液與電解質補充
     1. 注射型皮質類固醇及局部性皮質類固醇的灌腸或塞劑
     2. 減少經腸道灌食讓病人休息
     3. 禁食約1周後，病患若已經無發燒且症狀改善，即可在流質飲食沒問題後，開始清淡經口飲食，並改用皮質類固醇40~60mg/day同時服用5-ASA的製劑
   • 抗生素視醫師臨床評估後，再決定是否使用
   • 若效果不佳可用注射型皮質類固醇或加上免疫抑制劑(如cyclosporine、tacrolimus)，甚至生物製劑(adalimumab、infliximab、golimumab、vedolizumab)等
2. 在慢性期，有些病患拿掉皮質類固醇，疾病會再發，可考慮改用免疫抑制劑(如azathioprine，6-mercaptopurine)，對於疾病緩解後的維持性治療一般用5-ASA成份的藥物，治療時間要維持數年以持續控制病情