腸病毒之(重症)照護 @ ~Teachingcenter的醫學筆記~

以下內容，取自衛生福利部疾病管制署公布之資料

https://www.cdc.gov.tw/Disease/SubIndex/667

腸病毒(enterovirus)
為單股RNA病毒，屬於Picornaviridae，目前已經發現至少九十多種腸病毒。腸病毒根據基因定序歸類為四種人型腸病毒(human enterovirus)，腸病毒71型屬A型人型腸病毒(human enterovirus A)。
腸病毒感染於熱天容易流行，大多發生於兒童。腸病毒71型於1969年在美國加州首度被分離出來，其後在保加利亞、匈牙利與馬來西亞出現導致幼兒死亡的疫情，1998年在台灣發生高死亡率的流行，以後數年台灣持續出現腸病毒71型感染重症病例。亞太地區國家後來陸續報告類似疫情，包括日本、新加坡、越南、韓國、泰國、香港、汶萊等地，中國大陸則出現報告病例數最多的疫情。
腸病毒71型感染與併發重症均以未滿5歲最多，男性發生率高於女性。類似小兒麻痺病毒，腸病毒71型可能經由周邊神經的軸突(axon)逆行進入中樞神經系統而引起神經併發症，雖然發病過程中的病毒血症無法排除病毒藉由血流進入中樞神經系統的可能性。併發重症者大多有腦幹腦炎(brain stem encephalitis)，藉由神經性肺水腫(neurogenic pulmonary edema)的機轉引起急性心肺衰竭。重症的發病過程很快速而可能在數小時至數天內死亡，重症病患的致死率為3-20%。這種猛爆性心臟衰竭可能是神經性肺水腫相關的兒茶酚胺心肌病變(catecholamine cardiomyopathy)，心臟超音波會出現嚴重心肌運動不良與射出分率(ejection fraction)大幅下降現象。因為交感神經過度興奮與全身發炎反應，重症病患常有高血糖現象。

一般症狀
腸病毒71型感染的病例統計中，發燒極為常見，80-90%表現為手足口病(hand-foot-and-mouth disease)，患者在口腔出現潰瘍，手部、足部與臀部出現紅色丘疹或水泡，其他患者則只出現有單純口腔潰瘍的疱疹性咽峽炎(herpangina)或發燒性疾病。腸病毒71型感染的皮疹常常十分細小而不明顯，故應仔細觀察。鑑別診斷上，單純疱疹(herpes simplex)病毒引起的疱疹性齦口炎(herpetic gingivostomatitis)除了口腔潰瘍外，牙齦會出現廣泛性紅腫及容易出血的現象。

重症與重症前兆
腸病毒71型感染併發重症有腦幹腦炎、心臟衰竭、肺水腫與肺出血等表現，這些併發症大多於發病後2-7天出現，平均為發病後3天，直接致死原因為心臟衰竭。
出現腸病毒71型併發重症的主要致病機制是侵犯中樞神經系統，尤其腦幹部位，可出現如持續昏睡、持續嘔吐與肌躍型抽搐(myoclonic jerks)的重症三大前兆，對於腸病毒感染病患，應該囑咐家屬特別注意觀察這三種重症前兆，一有懷疑即應立刻轉送醫院。
--肌躍型抽搐為肢體突發式快速屈伸而有點類似受到驚嚇的動作，大多持續數秒，於淺睡時發作特別頻繁。這種動作於正常兒童時偶而可見。若發作次數太頻繁、持續太久，或於白天清醒時也出現則為異常。

實驗室、影像檢查
腸病毒71型感染者的大部分實驗室檢查結果無明顯異常，白血球可能稍微增加。併發重症時血糖常常升高，腦脊髓液可能正常，也可能有蛋白質增加與白血球增加現象。出現重症時，心臟肌肉酵素上升，並可能有肝腎功能異常等多發性器官衰竭表徵。
腦部電腦斷層的診斷價值較差，腦部與脊髓的磁振造影檢查則可能在T2加權影像(T2-weighted image)的腦幹、脊髓與其他部位出現高強度訊號。

轉診時機
病童罹患手足口病或疱疹性咽峽炎，或病童之親密接觸者有手足口病或疱疹性咽峽炎時，如果出現下列情形，必須懷疑已經或即將發生腸病毒71型感染併發重症，宜儘速轉送至腸病毒重症責任醫院：
一、神經系統病徵：包括持續昏睡、持續嘔吐、頻繁肌躍型抽搐、意識異常、痙攣、眼球動作異常(例如：眼球往上看、眼球固定偏向一側、眼球亂轉、眼球震顫、斜視)、顱神經功能異常、肢體麻痺、運動失調(ataxia)等。
二、交感神經病徵：包括臉色蒼白、冒冷汗、血壓過高、無明顯誘因的心跳過快、肢體顫抖(tremor)、高血糖等。

三、心肺系統病徵：包括無明顯誘因的呼吸急促、無明顯誘因的心跳過快或過慢、心律不整、血壓過低或過高、脈搏微弱、運動耐受不良(exercise intolerance)、皮膚發紺、手腳冰冷等。

~~重症轉診時機(宣導版)~~
一般病徵：0至5歲要特別注意
腸病毒 71 型感染多以手足口病表現，有些病例的手腳皮疹十分細小且不明顯，嬰幼兒的膝蓋、手肘或臀部亦可能出現皮疹。併發重症者以五歲以下最多，所以此族群須特別注意觀察。
重症出現時機：3至7天
相較於腸病毒其他型別，腸病毒71型感染較易侵犯中樞神經系統，併發重症主要有腦幹腦炎、心臟衰竭、肺水腫與肺出血等表現，這些嚴重病症均於發病後7天內出現，平均為發病後3天左右，所以發病後7天內應特別注意觀察嚴重併發症的各種可能病徵。

重症前兆病徵：
1. 嗜睡、意識改變、活力不佳
2. 持續嘔吐
3. 手腳無力
4. 肌躍型抽搐：全身肢體突發式顫抖，類似受到驚嚇的動作，睡覺時發作特別頻繁，這種動作於正常兒童時偶而可見，但若發作次數頻繁，或白天清醒時也會出現則為異常。
5. 無明顯誘發因素時(如哭鬧、發燒)出現呼吸急促或心跳加快。

對於腸病毒重症的照護

腸病毒71型重症病程變化迅速，對於診斷為腸病毒感染之住院個案，無論為手足口病或疱疹性咽峽炎，均應注意以下要點
- 生命徵象(vital sign)，如血壓、心搏、呼吸次數等
- 注意WBC及Glucose等檢驗數據之異常變化
- 把握病程迅速變化之4至6小時治療黃金時機，及時救治。
- 應審慎使用輸液，並依病程進展，選用正確藥物。
臨床
- 病史
  1. 接觸史和群聚史(history of contact and cluster)：
    --家中親密接觸者最近2週所罹患之急性病症
    --是否經常性活動於幼兒園及學校等場所，其場所是否有類似病例
  2. 現病史(present illness)
    一般性症狀(general symptoms)：發燒、活力降低、尿量減少
    神經症狀(neurological symptoms)：意識狀態異常(煩躁不安、驚嚇表情(startled appearance))、頭痛、嘔吐、頸部僵硬與疼痛、說話不清、幻覺、錯覺、睡眠狀態改變(嗜睡、睡眠中斷、無法入睡)、肢體運動異常(步態不穩、肢體無力、運動失調、痙攣、肌躍型抽搐)
    心肺系統症狀(cardiopulmonary symptoms)：呼吸過快、異常呼吸型態、心跳快或過慢、心悸、發紺、手腳冰冷、冒冷汗
身體檢查(physical examination)
- 口腔潰瘍
- 牙齦紅腫(若有，則為單純疱疹病毒感染引起的疱疹性齦口炎)
- 皮疹：是否有丘疹與水泡，特別注意手部、腳部、肘關節、膝關節與臀部
- 脈搏測量(至少一分鐘)：注意是否有心跳過快、過慢、心律不整的情形
- 呼吸測量：呼吸速度和型態、血氧飽和度
- 血壓測量：注意選擇合適尺寸的壓脈帶
- 意識狀態
- 頸部僵硬
- 腦膜炎病徵：Brudzinski病徵、Kernig病徵
- 神經學檢查：包括瞳孔大小與對光反應、肌力、深部肌腱反射與其他神經反射、顱神經檢查(尤其第 6，7，9，10，11，12 對顱神經)、小腦病徵檢查
實驗室檢查與監測(laboratory examination and monitor)
- 得視病人情況連續監測
  1. 心電圖監測(electrocardiographic monitor)
  2. 血液氣體分析
  3. 血氧飽和度監測
  4. 中心靜脈壓監測(central venous pressure monitor)
  5. 胸部 X 光
- 得視病人情況追蹤檢測
  1. 肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CK)與MB型肌酸磷酸激酶(CK-MB)
  2. 心肌鈣蛋白(troponin-I )
  3. 血糖、電解質
  4. 腦脊髓液檢查：需要加護醫療，或有神經系統病徵或交感神經病徵。(※血壓低下時避免檢查，宜等血壓穩定後再進行)
  5. 腦部與脊髓的磁振造影影像(magnetic resonance image)檢查：需要加護醫療，或有神經系統病徵或交感神經病徵
  6. 心臟超音波檢查：需要加護醫療，或有神經系統、交感神經或心肺系統病徵
- 糞便檢體優於肛門擦拭檢體
  1. 病毒培養、聚合酶鏈反應(喉嚨擦拭檢體、肛門擦拭檢體、糞便、腦脊髓液與其他體液)
  2. 血清抗體檢驗(血清檢體)

分期與處置(staging and management)

第一期：一般感染 (stage I: uncomplicated infection)
- 臨床表徵：
  1. 發燒、口腔潰瘍
  2. 手足與臀部的丘疹或水泡
  3. 口腔潰瘍可出現於整個口腔內部
- 處置：
  1. 症狀治療為主，如退燒、止痛、預防與治療脫水。
  2. 教育家屬需注意事項：觀察重症前驅症狀、隔離病患與其他小孩、謹慎處理分泌物與糞便等。
  3. 出現重症病徵時，建議轉送至腸病毒重症責任醫院並住院治療。
第二期：腦脊髓炎 (stage II：encephalomyelitis)
- 臨床表徵：
  1. 包括無菌性腦膜炎(aseptic meningitis)、腦幹腦炎、腦脊髓炎等引起之神經系統異常表現，其中單純的無菌性腦膜炎預後良好，不屬於重症範疇。
  2. 腸病毒71型感染併發重症常常有腦幹腦炎的徵候，意識狀態異常(煩躁不安、驚嚇表情(startled appearance))、頭痛、嘔吐、頸部僵硬與疼痛、說話不清、幻覺、錯覺、睡眠狀態改變(嗜睡、睡眠中斷、無法入睡)、肢體運動異常(步態不穩、肢體無力、運動失調、痙攣、肌躍型抽搐)。
- 處置：
  1. 給予靜脈注射免疫球蛋白，適應症及健保相關規定，可以參考
    http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/354523211
  2. 在維持基本血壓前提下，以適當的速度適度給予水分，並避免在極短時間內給予快速大量靜脈輸液(fluid challenge)。
  3. 考慮會診兒童神經科，可視臨床需要進行腦部與脊髓的磁振造影影像檢查，或採集腦脊髓液送驗檢查。
  4. 腸病毒 71 型感染不常出現痙攣之臨床表徵，若僅出現肌躍型抽搐，不建議使用抗抽搐藥物。
  5. 如果臨床上有需要，可安裝心電圖監視器、監測心臟肌肉酵素(MB型肌酸磷酸激酶、心肌鈣蛋白)及血糖、進行心臟超音波檢查。
  6. 監測血壓。如出現血壓升高、過度換氣、昏迷指數低於9或快速降低中，則代表進入自主神經失調期，應住進加護病房或立即轉診至腸病毒重症責任醫院。
第三期：自主神經失調 (stage III：autonomic dysregulation)
- 臨床表徵：
  1. 出現重症中所述的交感神經病徵，始於血壓升高、心跳過快或出現肺水腫/肺出血，一般持續不超過1天。
  2. 也可能沒有出現此期之其他特徵，而直接進入心臟衰竭期。
  3. 肺水腫/肺出血可依胸部X光兩側網狀顆粒的毛玻璃樣變化、咳血、或血性泡沫痰為診斷參考。
- 處置：
  1. 病人應於加護病房內照護並密切觀察，部份個案可能於數小時內快速進展至心臟衰竭期。
  2. 限制水份給予，每日水份供應以70%維持量為原則，輸血、免疫球蛋白、甘露醇(mannitol)、甘油(glycerol)等輸注量另計。
  3. 持續監測心臟功能：設置動脈導管(arterial line)監測血壓與動脈血液氣體分析，設置中央靜脈導管監測中心靜脈壓，進行心臟超音波檢查。
  4. 心臟超音波檢查應該注意短縮分率(fractional shortening)或射出分率(ejection fraction)等左心衰竭指標，並持續追蹤。
  5. 給予milrinone 0.25 - 0.75 μg/kg/min持續滴注，可考慮先給予負荷劑量(loading dose)25 – 50 µg/kg，靜脈滴注30 - 60分鐘。另選用藥為dobutamine 2 - 10 μg/kg/min。
    ※dobutamine泡法請參考http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/345161474
  6. 有高血壓現象時，仍建議使用milrinone。不建議用β-阻斷劑(β-blocker)、鈣離子通道阻斷劑(calcium channel blocker)等降血壓藥物，以免對心臟收縮力產生負面影響。
  7. 檢查血紅素、血小板、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)並矯正之，宜將血紅素維持在 10-12 g/dL 以上。
  8. 若之前未使用過免疫球蛋白，此時可使用靜脈注射免疫球蛋白。
  9. 考慮各醫院體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)小組之整備時間，如果生命徵象(vital sign)不穩，可以考慮通知 ECMO 小組開始準備。
- 呼吸器治療
  1. 氣管插管與使用呼吸器之適應症包括呼吸窘迫、肺水腫、肺出血、心臟衰竭、意識障礙(昏迷指數 9 分以下)。
  2. 吐氣末陽壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)設定於6-8 cmH2O。
  3. 如果平均氣道壓力(mean airway pressure，MAP)超過 15 cmH2O，或氧合指數(oxygenation index = (MAP × FiO2 × 100) ÷ PaO2)大於13，病人血液氧氣濃度仍然低下或肺出血無法停止時，可考慮使用高頻呼吸器(high frequency oscillatory ventilator)。
第四期：心臟衰竭 (stage IV：heart failure)
- 臨床表徵：
  1. 休克症狀、血壓下降
  2. 心肺系統重症病徵
  3. 血壓低於同年齡正常值下限時，可認為進入本期。此時，血壓可能急速降低而致死，應特別嚴密監測。
- 處置：
  1. 強心劑(inotropic agent)：如有需要，宜儘速使用以維持足夠之血壓【收縮壓於1月內新生兒＞60 mmHg、1歲內嬰兒＞70 mmHg、18歲以下兒童：＞(70＋歲數×2)mmHg】，推薦藥物的優先順序依序為(可視需要併用，並依臨床狀況調整劑量)：
    1) Milrinone：0.25 - 0.75 μg/kg/min 持續滴注，可考慮先給予負荷劑量(loading dose)25 - 50 µg/kg，靜脈滴注30 - 60分鐘。
    2) Dobutamine：2 - 20 μg/kg/min。
    3) Dopamine：5 - 15 μg/kg/min。
    4) Epinephrine：0.05 - 0.3 μg/kg/min。
    泡法請參考http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/345161474
  2. 中心靜脈壓監測：小心地提供適當的前負荷(preload)，因為高呼吸道平均壓力會影響胸腔內壓與中心靜脈壓、減少靜脈回流。如果血壓與周邊血液灌流不佳，中心靜脈壓低於8 cmH2O(約6 mmHg)時，可嘗試稍微加快靜脈輸液的速度而在適當的時間內給予 5 - 10 ml/kg的輸液，並小心地評估其效果，應該避免在短時間內給予大量而全速的靜脈輸液。
  3. 使用呼吸器。
  4. 可給予適度糖分含量的輸液以供給營養，儘量維持血糖於100 – 200 mg/dL，一旦生命徵象穩定後，可開始嘗試管灌飲食。
  5. 維持血色素在10 - 12 g/dL以上。
  6. 若之前未使用過免疫球蛋白，此時可使用靜脈注射免疫球蛋白。
  7. 本期有腦血流量減少的可能，可以考慮施行經顱骨都卜勒超音波(transcranial Döppler ultrasonography)或頸靜脈血氧等監測以提供治療依據。
  8. 體外膜氧合(ECMO)：出現下列情形且有相關資源時，可考慮使用ECMO：
    1) 給予大量強心劑仍然無法維持心輸出量，即升壓指數(inotropic equivalent)> 25 時(註：升壓指數單位為μg/kg/min，其數值 = dopamine劑量+dobutamine劑量+10×milrinone劑量+100×epinephrine劑量+100×norepinephrine劑量)。
    2) 左心室短縮分率(fractional shortening)≦20%或射出分率(ejection fraction)≦40%。
    3) 嚴重之器官組織灌流不足。
    4) 嚴重呼吸衰竭。
  9. 進入心臟衰竭期的病患有高死亡率，可能會留有嚴重後遺症，如肢體麻痺、顱神經麻痺、吞嚥困難、肺部換氣不足等，且可能反覆肺部感染。
  10. 依病程須分別進行復健、鼻胃管餵食、氣管切開術及呼吸器輔助、胸腔物理治療等長期照護前準備，視情形下轉送適當機構