~Teachingcenter的醫學筆記~

此篇為接續溶血性貧血(1)和(2)的內容

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溶血性疾病

1. 陣發性夜間高血紅素尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)
   1. 一種後天X染色體性聯基因疾病合併體細胞鑲嵌(acquired X-linked genetic disease with somatic-cell mosaicism)
   2. 血球對補體攻擊的耐受性下降，此情形尤其好發於低pH值(如睡眠時)
   3. 後天骨髓幹細胞X染色體的PIGA基因(phosphatidylinositol glycan class A)發生突變
      1. 導致該基因所轉譯的錨蛋白(anchor protein) = GPI蛋白(glycosyl phosphatidylinositol)出現缺陷
      2. 使得GPI錨定在(anchor)細胞膜的過程出問題，繼而失去細胞表面的GPI-linked protein，使得細胞膜對於補體的感受性增加
   4. 而GPI-linked protein包括以下三種，都和保護細胞免於補體傷害有關
      1. DAF (delay-accelerating factor, CD55)
      2. MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis, CD59)重要性最高，為C3 convertase inhibitor
      3. C8 binding protein
   5. 此疾病的基因異常與其他溶血性疾病不同，此突變非遺傳性，是一種acquired genetic mutation，但由於發生於造血幹細胞(clonal disorder of the hematopoietic stem cell)，所以不僅是紅血球，其他骨髓系細胞如白血球、血小板皆會受影響
   6. 少數案例會轉變成aplastic anemia或急性白血病(5~10%, AML or MDS)，但因為突變只發於部分的造血幹細胞，所以有缺陷的紅血球只佔一部分，形成鑲嵌(mosaicism, X lyonization, bias selection)
   7. 其他症狀
      1. 尿中鐵流失(最終造成缺鐵性貧血)
      2. 肝臟及腦靜脈栓塞(thrombosis)，有40%的病人會有，為最重要的死因，可能GPI anchor protein同時和內皮細胞的adhesion分子有關，另外則是紅血球溶血後釋出的血紅素會和一氧化氮(NO)結合，影響血管擴張
      3. 典型的臨床症狀(血紅素尿症)約只佔患者的25%，其餘會以非特異性的慢性溶血表現，輕度或中度貧血
   8. 診斷需藉由流式細胞術(flow cytometry)診斷，gating CD55 and CD59
   9. 治療可以使用補體單株抗體、免疫抑制劑控制症狀，但是會有感染機率增加的風險，尤其是menigococci，若要根治，需要骨髓移植(bone marrow transplant)
2. 自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia, AHA)
   1. 暖性抗體(warm antibody type)
      1. 紅血球被本身的IgG或偶爾是IgA包覆(通常是針對Rh抗原)，在37℃的時候被活化，造成膜的不穩定而導致血管外溶血
      2. 脾臟中度腫大
      3. 補體系統通常不會參與，另由於紅血球細胞上無class I HLA，所以不受T細胞攻擊
      4. 成因多半不明，但約有33%可能和以下有關
         • 惡性腫瘤(尤其是白血病、淋巴瘤)
         • 自體免疫疾病(尤其是紅斑性狼瘡)
         • 藥物使用(尤其是具有抗原性的藥物(antigenic drug, ex: penicillin)、破壞耐受性的藥物(tolerance-breaking drug, ex: methyldopa))
   2. 冷凝抗體(cold agglutinin type)
      1. 由IgM造成，在30℃以下時具有活性，超過這個溫度便會溶解或與紅血球分離，所以只會在較冷的周邊血管發生，造成血管阻塞
      2. 在檢驗時，0~4℃的環境下，抗體會結合造成紅血球凝結，故稱為冷凝
      3. 在人體中雖然不會冷凝(因為溫度較高)，但是在IgM與紅血球附著後，補體會一起被接在紅血球上，而且補體不會因為血液溫度回到30℃以上時分離，導致紅血球容易在脾臟被破壞(血管外溶血)
      4. 臨床表現有蒼白(pallor)、發紺(cyanosis)、雷諾氏現象
      5. 貧血的部分可以分為兩型
         • 急性：常見於Mycoplasma pneumoniae (anti-I antibody)或infectious mononucleosis (anti-i antibody)感染之後的恢復期，發作上雖屬於急性，但貧血程度多半輕微且具有自限性(self-limited)
         • 慢性：常見於淋巴瘤或淋巴增生疾患，有時原因不明，溶血多在肝臟及脾臟內(此時IgM已經不是主要角色，而是因為C₃b還附著在紅血球細胞膜上)
   3. 冷性溶血抗體(cold hemolysins)
      1. 常見的表現為paroxysmal cold hemoglobinuria，屬於血管內溶血，為Donath-Landsteiner antibody直接攻擊P blood antigen
      2. 暴露在冷的環境下產生急性間歇性大量血管內溶血
      3. 以IgG為主，溫度低時IgG會導引補體附著上紅血球細胞，回溫至30℃時開始溶血
3. 外傷性溶血性貧血
   1. 常見成因有人工瓣膜、microangiopathy (DIC, TTP/HUS)、惡性高血壓、紅斑性狼瘡壞死性的血管絆住紅血球等
   2. 周邊血液抹片可見紅血球碎片，呈頭盔狀、三角狀、標靶狀細胞、schistocytes
   3. 很少會長時間存在，但務必要找出病因
   4. 除了TTP/HUS的溶血情形較嚴重外，在其他的成因中，溶血並非主要症狀