溶血性貧血 (2)－~Teachingcenter的醫學筆記~

此篇為接續溶血性貧血(1)的內容
https://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/354575039

鐮刀型貧血、血紅素C疾病、地中海型貧血

溶血性疾病

鐮刀型貧血症(sickle cell disease)
1. 血紅素基因點突變造成異常的血紅素Hgb S (α₂β₂^S)，體染色體隱性遺傳，但帶有隱性基因者，還是會有約40%的血球鐮刀化，一般無症狀，誘發於高海拔環境、劇烈運動、過熱的場所
2. 只要帶原就對瘧疾有保護作用
3. 鐮刀狀成因
  1. 血紅素的β chain上第六個胺基酸由谷胺酸(Glu)變成纈胺酸(Val)，
  2. 此變化使Hgb S在缺氧時會結晶化(crystallization, polymerization, tactoid formation)
  3. 結晶化後拉扯紅血球細胞膜，使之成為鐮刀狀
  4. 在接受氧氣後可回復原狀，但是此變化多次後，會使膜的結構被破壞，使紅血球的壽命僅剩約20天
4. 鐮刀樣的紅血球，會有血管外(主要)及血管內的溶血，其溶血程度也與鐮刀化紅血球的比例成正比
5. 氧分壓低時，會促使鐮刀型血球表面接著分子表現，造成互相黏連，也使鐮刀型血球隊血管內皮細胞附著力上升，導致中風或其他血管梗塞的風險上升，此現象與鐮刀化的比例不相關，但在血流慢的地方尤其明顯，如脾臟、骨髓、發炎處等，而在溶血後，因為釋出的血紅素會消耗一氧化氮(NO)，使得症狀更嚴重
6. 生理與鐮刀化的比例
  1. 缺氧→鐮刀化，與氧氣結合→復原
  2. 低pH值會使氧的親和力下降，促進鐮刀化
  3. 脫水→鐮刀化比例上升，因為血紅素的濃度變高，反之，若些紅素的濃度下降，可以減少鐮刀化的比例，所以缺鐵性或地中海性貧血，反而具有一些保護紅血球的作用
  4. Hgb F也有保護作用，所以新生兒到5~6月齡前不易發病
  5. 鐮刀化程度Hgb SS > Hgb SC (血紅素C疾病) > Hgb AS (帶原者)
7. 臨床表現、症狀
  1. 溶血
  2. 血液抹片：sickled cells, reticulocytosis, target cells (脫水時可見), Howell-Jolly bodies (脾臟切除後)
  3. Sequestration crisis：小孩的脾臟尚未完整發育，脾臟限制住太多血液時，可能導致休克
  4. Autosplenectomy：約六歲時，因長期梗塞造成脾臟纖維化，臨床上須注意此病童容易被有莢膜之病原感染，敗血症或腦膜炎為主要致死原因，尤其小心pneumococcus、Haemophilus influenzae
  5. Vaso-occlusive complications：下肢潰瘍(成人常見)、中風、視網膜梗塞、異常勃起、缺血性骨壞死、血栓形成。dsRNA會使鐮刀型血球更容易黏至內皮細胞上，所以病毒感染也常為誘發因子之一
  6. Chest syndrome：原因不明，發燒、胸痛、肺浸潤，由於白血球會增多，臨床上使得肺炎與肺梗塞難以區分，是主要死因之一
  7. Hand-foot syndrome in children：疼痛性小骨頭梗塞
  8. 不明原因的感染，以Salmonella osteomyelitis最為著名
  9. Hemolytic或aplastic crisis與遺傳性球型紅血球症(hereditary spherocytosis)相似，原因也是Parvovirus B19感染或葉酸缺乏導致aplastic crisis，EBV感染則是hemolytic crisis最重要的成因
  10. 腎臟medulla因高滲透壓而被破壞→尿液無法濃縮→脫水惡化症狀
  11. 常會伴隨嚴重的鋅缺乏
    鋅缺乏之症狀可以參考：http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/348558011
8. 預防及治療
  1. 胎兒篩檢
  2. 罹病幼兒給予肺炎鏈球菌疫苗
  3. 臍帶血移植、hydroxyurea刺激Hgb F製造
  4. 螯合劑(chelator)防止鐵過量堆積
  5. 當crisis發生時，可給予換血療法(exchange transfusion)
  6. DNA synthesis inhibitor減緩WBC的製造，減少過度發炎
血紅素C疾病(hemoglobulin C disease)
1. 一種體染色體顯性遺傳疾病
2. Hgb C對氧氣的親和力較低，而且氧化後容易在紅血球內形成結晶體，使紅血球變形性下降，容易被篩選後吞噬破壞，產生溶血性貧血
3. 血紅素β chain上第六個胺基酸由谷胺酸(Glu)變成離胺酸(Lys)
4. 此病有三種型態
  1. 從父母雙方各得到一個異常基因，為純合子血紅素C疾病
  2. 從父母其中一方得到一個異常基因，為異合子血紅素C疾病，或稱為血紅素C性狀者
  3. 從父母其中一方得到一個Hgb C異常基因，再從另一方得到一個Hgb S基因(β chain上第六個胺基酸由谷胺酸(Glu)變成纈胺酸(Val))，稱為鐮刀型血紅素C疾病
5. 臨床上患者可能無任何症狀，部分可能會有很短暫的腹痛或關節痛，溶血較嚴重時，會出現乏力、頭暈、耳鳴、黃疸等症狀
6. 鐮刀型血紅素C疾病的胎兒死亡率約為10%，存活新生兒在兒童期或青春期時會出現中度貧血、輕度脾臟腫大，不過生長發育大多正常
地中海型貧血
1. 正常成人型血紅素Hgb A生成缺乏導致，為α或β chain基因異常所致
2. 體染色體隱性遺傳，不過只要帶原，對瘧疾就有抗性
3. 貧血原因有生成缺陷及溶血，溶血的成因如下
  1. α或β chain基因異常，在製造上出問題，但是正常的chain會繼續製造，並且在normoblast中堆積，造成膜破壞
  2. 大部分膜被破壞的normoblast會在骨髓中自行凋亡(apoptosis)，稱為ineffective erythropoiesis
  3. 除了在髓內溶解(intramedullary hemolysis)，也會在脾臟被破壞
  4. 以上溶血的情形，β thalassemia比較嚴重，因為α chain比較不易溶解
4. 甲型地中海貧血(α thalassemia)：
  1. Gene deletion為最常見的成因，在第16對染色體上，每條染色體有兩個基因座(locus)
  2. 若是單一基因缺失(silent carrier)則與正常人無異，紅血球無異常或輕微異常，出生時有3% Hgb Bart’s (4γ)，成人時無Hgb H (4β)
  3. 若是兩基因缺失(thalassemia minor or trait)，平均紅血球體積(mean corpuscular volume, MCV)小於82，但貧血情形相對不嚴重，出生時5~10% Hgb Bart’s，成人時低Hgb H，亞洲人有不少為此類型，-/- haplotype
  4. 若為三基因缺失即為Hgb H disease，溶血性貧血症狀明顯，出生時25% Hgb Bart’s，成人時25% Hgb H，而Hgb H不穩定，對氧氣的親和力過高而不容易釋出，缺氧症狀明顯，會形成Heinz bodies
  5. 若為四基因缺失，則胎兒只會有Hgb Bart’s，氧氣親和力過高造成缺血、缺氧而心衰竭，繼而出現胎兒水腫(hydrops fetalis)
  6. 骨髓移植(bone marrow transplant)有治癒的機會
  7. 嚴重貧血的原因還有Parvovirus B19感染或Rh血型不合
5. 乙型地中海貧血(β thalassemia)：
  1. 有許多種基因缺陷可能造成此型貧血，其中又以點突變最常見，在第11對染色體上，每條染色體有一個基因座(locus)，有β⁰ (完全無生成)、β⁺ (有生成但不足)
  2. 最常見的β⁺基因缺陷為splicing mutation，生成ectopic splice site，由於RNA的堆積，血球可見basophilic stippling
    ※鉛中毒也可以看到血球basophilic stippling
  3. 最常見的β⁰基因缺陷為chain terminator mutation (stop codon or frameshift)
  4. Heterozygotes (β thalassemia minor or trait)：β⁺/β、β⁰/β，無或輕微貧血，Hgb A₂高(可以協助鑑別缺鐵性貧血)、Hgb F也稍高
  5. Variable (β thalassemia intermedia)：β⁰/β⁺、β⁺/β⁺、β⁰/β、β⁺/β，有些會合併α chain的缺陷，雖然可能減緩α β imbalance，但是貧血的症狀較嚴重，不過又不至於需要規則輸血
  6. Homozygotes (β thalassemia major)：β⁰/β⁺、β⁺/β⁺、β⁰/β⁰，當幼兒型轉變為成人型血紅素時，嚴重的貧血就會發生(約6~9月齡)，Hgb F高、Hgb A₂不一定，可能會需要骨髓移植
6. 其他併發問題
  1. 骨髓外造血(extramedullary hematopoiesis、肝脾淋巴結腫大)
  2. 紅血球過度生成造成惡質症(cachexia)
  3. 鐵過量(hepacidin下降、腸道吸收太多，造成肝臟與心臟損傷)
7. 小球性貧血中，地中海型貧血的血球較小，Hb濃度較高，缺鐵性貧血血球較大，Hb濃度較低
  ※Mentzer index = (MCV/RBC)*百萬 = 評估病人之小球性貧血為地中海型貧血還是缺鐵性貧血，若Mentzer index > 13，則比較像是缺鐵性貧血，小於13的意義比較小，雖然也可以說比較像是地中海型貧血，但會比較不準