~Teachingcenter的醫學筆記~

肺臟的發育 Embryology of Lungs

肺臟的發育約開始於第4周，此時前腸內胚層(foregut endoderm)中原始咽的尾端底壁，出現喉氣管溝(laryngotracheal groove)，再形成喉氣管憩室(laryngotracheal diverticulum or tube)，並且膨大並分成左右兩支的原始肺芽(primitive lung buds)或稱氣管芽(tracheal buds)
= 外胚層：鼻腔、鼻竇和鼻咽部的上皮
= 原始咽的尾端底壁的內胚層：喉、氣管、支氣管、肺泡上皮
= 中胚層：平滑肌、軟骨、血管、淋巴管、結締組織

發育會經過五個分期：
= 胚胎期(embryonic period, defined by development of primordial trachea and lung buds)
= 偽腺期(pseudoglandular period, bronchial tree arborization and development)
= 小管期(canalicular period, formation and vascularization of air-conducting elements)
= 末囊期(terminal saccular period, increased respiratory units with differentiation of type I and II pneumocytes)
= 肺泡期(alveolar period, increase in alveoli formation with associated increased respiratory surface area)
 

胚胎期，第0~52天(約第7周)
(Boyden (1972)是將胚胎期(embryonic phase)和偽腺期(pseudoglandular period)以第5周分開，Thurlbeck (1988)的切點是在第52天(約第7周)，由於Thurlbeck對於胚胎期的內容較為詳盡，此處以Thurlbeck的為主)
= 約在第26天時，喉氣管憩室或喉氣管管(laryngotracheal diverticulum or tube)由內胚層生發而來
= 在第4周末期，內胚層生發的氣管芽(tracheal buds)形成支氣管芽(primary bronchial buds)，這些支氣管芽會長入內臟中胚層(splanchnic mesoderm)中的心包腹膜管(pericardioperitoneal canal)，而此空間就是肋膜腔(pleural cavities)的前驅
= 第5周時，可以觀察到主要支氣管(primary bronchi or main bronchi)，Boyden認為此時開始進入偽腺期(pseudoglandular period)，但Thurlbeck則認為胚胎期應持續到次級支氣管(secondary bronchi or stem bronchi)的生發之前，約持續到第52天
= 主要支氣管(primary bronchi or main bronchi)中，右側的相對於左側較大，也相對較垂直於原始咽的尾端，此差異被認為和心臟及主動脈弓的發育關聯，肺臟、心臟及主動脈之間位置的確立，約發生在第6周
= 約在第41天時，氣管和食道共用的組織會發生凋亡，形成獨立的氣管和食道，若在此過程中發生異常，會出現先天性氣管食道廔管(congenital tracheoesophageal fistula)，約3000~4500個新生兒中會有一個

偽腺期，第52天~第17周
= 因大量富含肝醣的立方上皮細胞(glycogen-rich cuboidal bronchial epithelium)沒有外分泌的腺體功能，但又狀似外分泌腺(exocrine gland)而得此名
* 此期細胞沒有分泌表面張力素(surfactant)的功能
= 在偽腺其中，由內胚層而來的氣管系統(bronchial tree)在內臟中胚層(splanchnic mesoderm)中快速生長，中胚層和內胚層之間的交互影響，使中胚層生成肺部的且管系統，而內胚層的支氣管也得以正確的樹枝化(bronchial arborization)及生成肺內皮細胞(pulmonary endothelial formation)
= 內臟中胚層(splanchnic mesoderm)發育胸膜臟層，體壁中胚層(somatic mesoderm)發育胸膜壁層
= 第8~10周，右側主要支氣管(right main bronchus)會生成右上、右中和右下三個肺葉的支氣管，左側主要支氣管則只會分支一次，生成左上和左下兩個肺葉的支氣管
= 肺葉支氣管持續分支出肺節支氣管(tertiary or segmental bronchi)，右邊10個肺節，左邊8個肺節，共18個肺節(bronchopulmonary segments)
= 第10~16周，支氣管持續分支出終末細支氣管(terminal bronchioles)，直到第17周的開始，所有的細支氣管完成，但尚未有通氣的能力，而且也缺乏肺泡，此時開始進入小管期(canalicular period)
= 橫膈的發育
--- 當支氣管發育時，胸壁的間質層(mesenchymal layers)也開始慢慢融合形成橫膈，橫中膈位於腹側，胸腹膜位於背側
--- 首先橫中膈(septum transversum)填滿了腹側(ventral aspect)，並最終形成橫膈的中心肌腱(central tendon of the diaphragm)
--- 殘存的心包腹膜管(pericardioperitoneal canal)會逐漸因向內長的橫中膈而關閉，橫中膈會與原始食道的繫膜(mesentery of primordial esophagus)和位於背側的胸腹膜(pleuroperitoneal folds)相接
--- 肌肉組織從後外側(posterolateral)開始向內生長，約在第15周完成
--- 橫膈發育的開始必須早於腸道回到腹腔的時間(約在第60天)，不然會出現先天橫膈疝氣(congenital diaphragmatic hernia (CDH))
--- 先天橫膈疝氣中，最常見的為Bochdalek hernia，約2500個新生兒中會有一個，需特別小心肺臟發育不全(pulmonary hypoplasia)

小管期，第17~28周
= 此期最重要的是腺泡或囊狀單位(acini or saccular units)的形成，一個終末細支氣管會長出2~4個呼吸細支氣管(respiratory bronchioles)，一個呼吸細支氣管可以長出4~7個終末小囊或稱原始肺泡(terminal saccules or primordial alveoli)
= 在腺泡單位(acinar units)的周圍，間質組織會增生形成細小的微血管網，以利在後續末囊期及肺泡期時形成合適的血氣屏障(blood–air barrier)
= 彈性纖維(elastic fibers)生成在這些遠端的換氣結構中，以利產生被動的吐氣力量(passive expiratory force)
= 在偽腺期中的立方細胞(cuboidal cells)，會分化成呼吸上皮細胞(respiratory epithelial cells of tall cuboidal cells)，如杯狀細胞(goblet cells)、纖毛細胞(ciliated cells)和基底細胞(basal epithelial cells)
= 第I型和第II型肺細胞(type I and type II pneumocytes)也是在小管期(canalicular period)開始分化，其中第I型為佔約80~90%最終分化為鱗狀上皮細胞，第II型則維持立方上皮細胞並合成表面張力素(其中包含phospholipid, cholesterol, and surfactant proteins)，然後在末囊期時開始釋放，以避免出生時呼氣造成嚴重的肺泡塌陷

末囊期，第24或28周~出生
= Boyden (1972)認為開始出現成熟腺泡的24周為末囊期的起點，Thurlbeck (1988)則認為氣血障壁出現的28周為末囊期起點，而目前主流則是認為第24~28周為小管期和末囊期重疊
= 延續小管期的狀態，腺泡、末囊持續生長
= 隨著腦幹的發育，在出生前會將肺中的水分排至羊水中，所以可以由羊水中檢測表面張力素(surfactant)是否足夠
= 出生於約只有8%的成熟肺泡(adult alveoli)

肺泡期，出生後~8歲
= 第I型和第II型肺細胞(type I and type II pneumocytes)持續出現，持續產生成熟肺泡(adult alveoli)及足夠的表面張力素
= 3歲時約1.2億的肺泡，8歲時約2.8億，成年時約3億

HOX基因和發育
= Embryologic foregut and primordial lung endothelial cells: Hoxb3, Hoxb4, and Hoxb5
= Anterior foregut tube and ventral endothelial cells: Hox gene Nkx2.1
= Lung buds asymmetric development: Hox gene Pitx2
= HOX gene may influence glucocorticoids, growth factors (TGF-β and epidermal growth factor), and retinoic acid (RA).

生長因子和疾病
= TGF-β：肺纖維化(pulmonary fibrosis)、氣喘
= EGF：氣喘
= FGF：肺黏液性囊腺瘤(pulmonary mucinous cystadenoma)
= BMP、PDGF、VEGF：肺高壓(pulmonary hypertension)
= GM-CSF：肺蛋白沉著症(pulmonary alveolar proteinosis)