~Teachingcenter的醫學筆記~

Brugada症候群是一種可致死的心室性心律不整疾病，在過去，由於病患常於晚上睡夢中發生猝死，因此被稱為突發性不明原因夜間猝死症候群(sudden unexplained nocturnal death syndrome, SUNDS)。
病患的心電圖呈現右胸前導程(V1-V3)之ST節段上升及右束枝傳導阻滯(right bundle branch block, RBBB)，但QT間距正常。
有研究發現部分Brugada症候群的病因和第三對染色體短臂(chromosome 3p21)上的心肌鈉離子通道基因(cardiac s odium channel gene, SCN5A)突變有關，此為第一個被發現的致病基因。
此症候群的盛行率以亞洲地區較高，且男性多於女性，又以東南亞年輕男性為常見，自台灣逐年引進來自東南亞的外籍勞工後，偶發的外籍勞工猝死事件也引起勞工委員會的重視。

臨床表現
= 常發生在先前沒有結構性心臟疾病的健康個體
= 一種可引發心因性猝死的遺傳性疾病
= 臨床可能表現多形性心室心搏過速(polymorphic ventricular tachycardia, PVT)引起之昏厥、心室顫動(ventricular fibrillation, VF)或心因性猝死、夜間瀕死狀呼吸(nocturnal agonal respiration)、心悸(palpitations)、以及胸痛
= 多發生於休息或睡眠中，鮮少與活動相關
= 心電圖右胸前導程的ST節段變化來診斷Brugada症候群，可分成三種：
-- 第一型是出現J波上升伴隨拱形(coved-shaped)ST節段，在最高點位置上升幅度大於0.2毫伏特，之後逐漸下降，接著形成一負向T波(negative T wave)，也可能呈現右束枝傳導阻滯(RBBB pattern)，不過RBBB pattern的表現非主要診斷之依據
-- 第二型則是一開始J波上升大於0.2 毫伏特，ST節段呈現鞍背狀(saddleback configuration)，之後下降至大於0.1毫伏特，形成溝槽狀(trough)ST節段，接著形成一正向或雙相(biphasic)T波
-- 第三型的J波上升後ST節段可能呈現拱形或鞍背形，幅度小於0.1毫伏特，接著形成一正向T波
= 其中第二型和第三型心電圖表現只能懷疑是Brugada症候群，在診斷上意義較不大，Brugada症候群必須在心電圖上觀察到至少一個右前胸導程出現第一型ST節段上升，再加上家族病史或心律不整相關的臨床症狀等任一項標準才能確診

Brugada症候群在心電圖上表現之三種型態

Brugada syndrome的診斷標準
= 心電圖條件(以下兩項至少符合一項)
…A. 心電圖上觀察到右前胸導程出現第一型ST節段上升
…B. 心電圖上觀察到右前胸導程出現第二、三型ST節段上升，並且可以用第一類抗心律不整用藥(Class I AAD，如Procainamide)，誘發第一型ST節段上升
= 病史與臨床表現條件(以下三項至少符合一項)
…A. 家族史
--- 家族成員在45歲之前發生心因性猝死
--- 家族成員在心電圖上表現第一型ST節段上升
…B. 心律不整引起之相關症狀
--- 昏厥(syncope)
--- 癲癇(seizures)
--- 夜間瀕死狀呼吸(nocturnal agonal respiration)
…C. 心室性心律不整
--- 多形性心室心搏過速(polymorphic ventricular tachycardia, PVT)
--- 心室顫動(ventricular fibrillation, VF)

布魯格達氏症和遺傳
= Brugada症候群是一種不完全體染色體顯性遺傳( autosomal dominant with incomplete penetrance)疾病
= 目前已知大約有20%病患導因於鈉離子通道(sodium channel)基因突變，另外約10%病患是L型鈣離子通道(L-type calcium channel)基因發生突變，而有不到1%病患的突變基因是發生在甘油-3-磷酸類去氫酶胜肽(glycerol-3-phosphate dehydrogenase-like peptide, GPD1-L)或腺苷三磷酸敏感性鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel)
= 就Brugada症候群的遺傳模式而言，男女性別繼承缺陷基因的機率理應相等，然而在臨床表型上，男性盛行率卻為女性的8~10倍，有些動物實驗及臨床研究對此提出解釋，認為男性因擁有較高睪固酮(testosterone)濃度而表現較明顯的短暫鉀離子向外電流(transient outward potassium current, Ito)，可能因此強化Brugada表現型

心臟電氣生理學假說
= 再極化假說(repolarization hypothesis)
再極化假說乃動作電位( action potential, AP)第一期末期離子電流的移動影響電位平衡的直接結果。由於鈉離子通道的病變，在動作電位第一期心肌細胞去極化時，流入細胞膜的離子電流減少，相對造成較明顯的短暫鉀離子向外電流，而產生一心外膜動作電位切迹(action potential notch)，亦即在心電圖上觀察到的鞍背形ST節段上升。另外，L型鈣離子通道在活化不足的情況下流入電流減少，導致動作電位第二期的高原期(plateau phase)無法維持，下降的動作電位切迹可能最後會伴隨著延長的心外膜動作電位切迹，形成顛倒的再極化方向，而在心電圖上表現拱形ST節段上升及反向T波。此一連串電氣異常在右心室的心外膜比心內膜明顯，這樣的動作電位差和心電圖中的J波上升有關。由於心外 膜與心內膜動作電位的異質性(heterogeneity)，容易促成去極化第二期的再迴旋(phase 2 reentry)，引起源自心外膜的心室額外收縮(ventricular extrasystoles)，這些額外收縮可能誘發多形性心室心搏過速(PVT)或心室顫動(VF)。
= 去極化假說(depolarization hypothesis)
去極化假說描述心臟電氣傳導延遲為Brugada症候群的主要病生理機轉。在一些心電圖表現如延長的PR區間和完全束枝傳導阻滯(CBBB)等異常；以及在心臟電氣生理學檢查(electrophysiology study, EPS)中發現有些Brugada症候群病患具 有延長的心室內傳導時間(H-V interval)，和心內膜/心外膜定位(mapping) 等臨床研究，都是支持此論點的證據之一。也有些研究報告顯示，病患中具有較長H-V interval者，多帶有SCN5A突變基因。雖然大部分Brugada症候群病患在磁振造影(magnetic resonance imaging, MRI) 檢查結果為正常，但有研究指出，少數病患在磁振造影或心肌切片(myocardial biopsies)檢查中被發現有輕微心臟結構異常，包括右心室出口( right ventricular outflow tract, RVOT)增大或右心室肥大及纖維化，這些異常可能造成心臟電氣傳導速度在右心室減慢，延遲了右心室出口(RVOT)電氣傳導的活化，而易造成電傳導迴路(electrical reentry)，引發心室性心律不整。
= 再極化假說在動物及人體試驗均獲得支持，而去極化假說在動物實驗尚未被證實，不過有愈來愈多臨床證據支持這個論點。儘管這兩種假說的爭議仍在，但也有證據同時支持這兩種理論，認為其並不互相牴觸。

Brugada症候群的亞型(subtype)分類

※I_Na：鈉離子通道電流；I_CaL：L型鈣離子通道電流；I_to：短暫鉀離子向外電流；I_K-ATP：腺苷三磷酸敏感性鉀離子通道電流

Brugada症候群的治療
= 植入式心臟整流去顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)
--- 植入ICD是目前唯一被證實最有效預防心因性猝死的治療方法
--- 嚴重症狀的第一型Brugada症候群病患應建議植入ICD
= 藥物治療
--- 主要是為降低裝完ICD後的復發率，屬於輔助角色，並非第一線治療方式
在選擇上可以採用抑制短暫鉀離子向外電流或增加鈉/鈣離子電流的藥物，例如Quinidine，可用於預防心室顫動和抑制自發性心室心律不整

= 高頻電燒灼術(radiofrequency catheter ablation, RFCA)
--- 在Brugada症候群病患的電氣生理研究中，實行心內膜/心外膜定位發現，在右心室出口前方的心外膜有異常的低電位及延遲去極化情形
--- 此異常區域施行RFCA，可使78%病患其心室心搏過速/心室顫動不被誘發和89%病患的心電圖恢復正常，並減少之後心律不整的復發