~Teachingcenter的醫學筆記~

藥物造成的發燒、藥物熱 Drug Fever

以下內容節錄自台灣藥學繼續教育雜誌第25卷第3期 藥物熱

作者：國軍左營總醫院臨床藥劑科藥師 陳立材、柯侑廷、邱騰億

http://www.taiwan-pharma.org.tw/magazine/100/116-121.pdf

可能產生藥物熱的藥物

常見為抗生素、磺胺藥、抗結核藥、精神科用藥、降壓藥、化療藥

1. 發燒時間：
   • 一般而言，藥物熱大多在第二次用藥後8~9天產生，但也可能在第一次用藥7~10天後就出現
   • 如使用抗生素，可能於7~14天後發燒，心血管藥物則可能在使用30~40天後發燒，病患體溫可能高達41℃
   • 其典型的診斷狀況為停藥後14~72小時後即可退燒
   • 但再次使用產生藥物熱之藥物時將在6~12小時之後再次發燒
2. 症狀和檢驗：
   • 若為對藥物的過敏反應，除發燒外、尚可能伴有皮疹(rash)、寒顫、淋巴結腫大、血管神經性水腫、肌肉痛、蕁麻疹(urticaria)等表徵
   • 臨床檢驗亦可能出現嗜酸性白血球增加(eosinophilia)、紅血球沉降速度(ESR)上升、C-反應蛋白(CRP)上升等表現
   • 大多時候只有發燒的症狀而已
3. 在用藥治療過程中，若出現已退燒後再度發燒或持續性高燒，則應注意藥物熱的可能性；停用原來藥物或改用其他藥物後可退燒，則可助於診斷為藥物熱

產生藥物熱之病生理機轉類型

1. 過敏性反應(hypersensitivity reaction)
   • 為導致藥物熱之主因
   • 屬於第三型的過敏反應類型(免疫複合物活化補體型)
   • 一般在使用藥物1~3週之間出現症狀，尤其是抗生素
   • 臨床上可能伴隨有起疹、嗜酸性白血球增加等現象
   • 機轉
     1. 外來的藥物被當成抗原而產生抗體所引發之體液性免疫反應(humoral immune response)
     2. 抗原抗體結後之免疫複合物可促使體內顆粒性白血球釋出致熱原而產生發燒現象
     3. 另外細胞免疫反應亦隨之啟動，而導致胸線產生淋巴激素活化免疫反應並促使巨噬細胞將內生性熱原釋出
2. 影響體溫調節機制(altered thermoregulatory mechanisms)
   • 增加熱的產生而影響體溫調節機制
     1. 單胺氧化酶抑制劑(MAO-I)
     2. Opioids類藥物
     3. 鎮靜劑
     4. 酒精
   • 影響下視丘體溫調節中樞及降低週邊排汗
     1. 抗膽鹼激素藥物(中毒性症狀(anticholinergic toxidrome)出現)
     2. Phenothiazines類抗精神病藥物
     3. 三環抗憂鬱藥物
     4. 抗組織胺劑
     5. 合成性生物鹼(如cocaine)
   • 精神科藥物之藥物熱
     1. 症狀：意識狀況改變(譫妄、木然、昏迷)、肌肉僵直、高燒(可超過攝氏40度)、自律神經功能異常
     2. 常見於haloperidol、fluphenazine、clozapine
3. 藥理作用之延伸(extension of the pharmacologic action)
   • 這類原因導致之藥物熱較為少見
   • 機轉為引發內生性熱原的釋放
   • 最典型的例子為Jarisch Herxheimer reaction，此反應常發生在梅毒病人在接受penicillin類抗生素治療6-8小時後，其體內之梅毒螺旋(spirochetes)體釋放出所謂內毒素而導致之發燒現象
   • 亦常見於癌症病人在使用抗腫瘤藥物後，因體內之惡性腫瘤細胞被化療藥物毒殺之後產生內生性熱原而產生藥物熱
4. 與投藥方式相關或由熱原導致(related to administration or by acting as pyrogens )
   • 注射劑本身或靜脈注射之導管受到微生物之汙染，微生物若進入體內後將可能產生內毒素而導致外生性熱原引起的發燒
   • 當注射某些藥物如cephalothin, erythromycin, diazepam, vancomycin, 細胞毒性藥物及其他如amiodarone, barbiturates合併高滲透壓輸液靜脈注射時、引起血栓性靜脈炎(thrombophlebitis)或組織傷害而發燒
   • 注射bleomycin, amphotericin B時亦會因體內顆粒性白血球釋放出內生性熱原而發燒
   • 在同一部位多劑量肌肉注射藥品(如diclofenac, gold, pentazocine, paraldehyde)亦可能出現無菌性膿瘍而導致內生性熱原的釋出而發燒
   • 使用furosemide可能引起之脫水性發燒
   • 洗腎病人在接受腎臟移植前使用azathioprine出現發燒之現象
   • 接受化療前使用ondansetron亦有發燒案例
   • 投與interferons後因刺激第六介白素而可能產生類似感冒症狀之發燒現象
   • 投與免疫抑制劑murumonab-CD3(OKTS)後亦可誘發細胞激素之產生而發燒。
5. 特異體質反應(idiosyncratic reactions)
   • 有些具藥物基因多型性之特異體質病患，對某些特定藥物可能會出現異於常人的反應
   • 某些病人在使用麻醉藥品(如suxamethonium, volatile halogenated)或某些抗精神病藥物(如phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes, haloperidol)之後產生惡性高體溫現象
   • 一些麻醉藥物(morphine、codeine、dextromethorphan)、肌肉鬆弛劑(atracurium、vecuronium、succinylcholine、curare箭毒素)、萬古黴素、顯影劑在一些病人上會直接活化肥大細胞，導致組織胺釋放而發燒、低血壓
   • 麻藥導致高溫的原因來自於體內鈣離子異常的流入肌肉組織，引起肌肉痙攣而產生大量的熱源
   • 抗精神病藥物則可能因藥物導致腦部多巴胺濃度之降低，而引發持續性的錐體外症候群之顫抖或僵硬症狀而導致發燒