~Teachingcenter的醫學筆記~

肺癌標靶和免疫治療Target Therapy and Immunotherapy for Lung Cancer

基因突變為正常肺部細胞癌化的重要步驟，不同分類的肺癌細胞，其基因突變的位置也會有所不同，而標靶治療就是找到相對應的突變基因投藥治療。
免疫細胞對於病毒、細菌和不正常的細胞，具有「檢查並消滅」的功能，然而部分的癌細胞擁有偽裝並逃脫檢查的能力，進而成長成危及生命的疾病，免疫治療就是透過阻斷PD-1和PD-L的結合，使免疫細胞能夠重新活化，辨認出癌細胞並消滅。
* 當肺癌腫瘤沒有可以對應的標靶治療時，會根據PD-L1的表現量決定治療方向，若PD-L1的表現量大於50%，會選擇單用免疫治療或合併化學治療(有健保給付)；若PD-L1的表現量小於50%，則會免疫治療合併化學治療(免疫治療沒有健保給付)

肺癌標靶藥物
*所有健保給付的標靶藥物，都需要事前審查，核准後才可以健保使用，不然需要自費使用
 EGFR突變
= Gefitinib (艾瑞莎、基扶能、癌必莎爾、費艾舒、吉法莎)
限單獨使用於
--- (1) 具有EGFR基因突變、局部侵犯性或轉移性肺腺癌病患的第一線治療
--- (2) 先前已使用過第一線含鉑化學治療，或70歲以上接受過第一線化學治療，但仍局部惡化或轉移的肺腺癌
--- (3) 醫師每次開立以四周為限
--- (4) Gefitinib不可與Erlotinib或Afatinib同時健保使用
= Erlotinib (德舒緩、艾肺靈、安適伏)
限單獨使用於
--- (1) 具有EGFR基因突變、局部侵犯性或轉移性肺腺癌病患的第一線治療
--- (2) 已接受過四個周期第一線含鉑化學治療後，腫瘤範圍穩定之局部晚期或轉移性肺腺癌的維持療法
--- (3) 先前已使用過第一線含鉑化學治療，或70歲以上接受過第一線化學治療，但仍局部惡化或轉移的肺腺癌之第二線用藥
--- (4) 先前已使用過含鉑化學治療及Docetaxel或Paclitaxel化學治療後，但仍局部惡化或轉移的非小細胞肺癌之第三線用藥
--- (5) 醫師每次開立以四周為限
= Afatinib (妥復克)
限單獨使用於
--- (1) 具有EGFR基因突變、局部晚期或轉移性肺腺癌病患的第一線治療
--- (2) 先前已使用過第一線含鉑化學治療，但仍惡化的局部晚期或轉移性肺鱗狀細胞癌之第二線用藥
--- (3) 醫師每次開立以四周為限
= Dacomitinib (肺欣妥)
--- (1) 限單獨使用於具有EGFR exon 19 deletion或exon 21 L858R point mutation，且無腦部轉移的局部侵犯性或轉移性肺腺癌之第一線治療
--- (2) 醫師每次開立以四周為限，每日限用1顆
= Osimertinib (泰格莎)
限單獨使用於
--- (1) 具有EGFR exon 19 deletion，且具有腦部轉移的第四期肺腺癌之第一線治療
--- (2) 先前已使用EGFR標靶藥物Gefitinib、Erlotinib、Afatnib或Dacomitinib治療失敗，且具有EGFR T790M突變的局部侵犯性或轉移性非小細胞肺癌知第二線治療
--- (3) 醫師每次申請事前審查之療程以三個月為限，每三個月須再次申請，再次申請時須檢附治療後相關臨床資料
 ALK突變
= Crizotinib (截剋瘤)、Alectinib (安立適)、Ceritinib (立克癌)
--- (1) 適用於ALK陽性的晚期非小細胞肺癌第一線治療
--- (2) 同一時間內僅可選擇一種使用，除非出現嚴重不良反應或耐受不良，不可互換
--- (3) 醫師每次申請事前審查之療程以三個月為限，每三個月須再次申請，再次申請時須檢附治療後相關臨床資料，若病情惡化就不得再次申請
= Brigatinib (癌能畢)
--- (1) 適用於ALK陽性的晚期非小細胞肺癌第一線治療
--- (2) 使用於Crizotinib治療時發生惡化的ALK陽性晚期非小細胞肺癌
--- (3) 醫師每次申請事前審查之療程以三個月為限，每三個月須再次申請，再次申請時須檢附治療後相關臨床資料，若病情惡化就不得再次申請
= Lorlatinib (瘤利剋)
--- (1) 適用於Ceritinib或Alectinib治療時發生惡化且併有腦部轉移的ALK陽性的晚期非小細胞肺癌
--- (2) 醫師每次申請事前審查之療程以三個月為限，每三個月須再次申請，再次申請時須檢附治療後相關臨床資料，若病情惡化就不得再次申請
ROS-1突變
= Crizotinib (截剋瘤)
--- (1) 限單獨使用於ROS-1陽性之晚期非小細胞肺癌
--- (2) 除非出現嚴重不良反應或耐受不良，不可與Entrectinib互換
= Entrectinib (羅思克)
--- (1) 限單獨使用於ROS-1陽性之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌
--- (2) 除非出現嚴重不良反應或耐受不良，不可與Crizotinib互換

肺癌免疫治療藥物
* 每位病人每個適應症限給付一種免疫檢查點抑制劑，且不得互換，治療期間也不可以合併申報肺癌標靶藥物
** 免疫治療無效或給付時效期滿後，不再給付該適應症相關的標靶藥物
*** 以初次處方用藥日為起始，每次申請以12周為限，給付最常時效為兩年
# 出現疾病惡化或中、重度不良反應時，須停止用藥
## 出現輕度不良反應時，若停藥超過事前審查核定日起24周後，不得申請續用
欲申請健保給付免疫治療，需先符合以下
= 病患除了欲治療之癌症疾病以外整體良好(ECOG≤1)
= 病人之心肺與肝腎功能須符合下列標準
--- NYHA functional Class I or II
--- GOT < 60U/L and GPT < 60U/L and total bilirubin < 1.5mg/dL
--- Creatinine < 1.5mg/dL and eGFR > 60mL/min/1.73m²
根據免疫治療於該病人的治療計畫，需再符合以下
用於第一線治療
= 不適合接受化學治療之轉移性非小細胞肺癌
= 非鱗狀細胞肺癌必須沒有EGFR or ALK or ROS-1基因突變
= 鱗狀細胞肺癌必須沒有EGFR or ALK基因突變
= 且符合以下三項之一，並檢附相關資料
--- CTCAE v4.0 grade ≥ 2 聽力喪失
--- CTCAE v4.0 grade ≥ 2 周邊神經病變
--- CIRS score 總分> 6
* CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (各類像分1~5級)
* CIRS = Cumulative Illness Rating Scale (最高總分56分)
用於第二線治療
= 先前已使用過鉑金類化學治療失敗後，又有疾病惡化
= 上述並合併沒有EGFR or ALK基因突變之晚期麟狀細胞癌
用於第三線治療
= 先前已使用過鉑金類及Docetaxel or Paclitaxel類二線以上化學治療皆失敗後，又有疾病惡化
= 上述並合併沒有EGFR or ALK or ROS-1基因突變之晚期肺腺癌

根據藥物的選擇，必須再符合以下項目
要取得PD-L1生物標記表現量檢測報告
= Pembrolizumab (吉舒達)：TPS (tumor proportion score) ≥ 50%，可以給付第一~第三線用藥
= Atezolizumab (癌自禦)：TC (tumor cells) ≥ 50% or IC (immune cells) ≥ 10%，可以給付第一~第三線用藥
= Nivolumab (保疾伏)：尚未給付第一線治療，TC (tumor cells) ≥ 50%時可以給付第二和第三線用藥
* 目前核准有四種染劑
= Dako 22C3 → Pembrolizumab
= Ventana SP263 → Pembrolizumab、Nivolumab
= Dako 28-8 → Nivolumab
= Ventana SP142 → Atezolizumab
** PD-L1相關免疫組織化學染色(Immunohistochemistry, IHC)檢測及對應使用之第三等級體外診斷療器材，每人終生僅健保給付一次染色診斷，後續若有需求則需自費！

補充：

常見的標靶藥物
= EGFR突變
--- Gefitinib (艾瑞莎、基扶能、癌必莎爾、費艾舒、吉法莎)、Erlotinib (德舒緩、艾肺靈、安適伏)、Afatinib (妥復克)、Dacomitinib (肺欣妥)、Osimertinib (泰格莎)
--- 有條件的健保給付
= ALK突變
--- Crizotinib (截剋瘤)、Alectinib (安立適)、Ceritinib (立克癌)、Brigatinib (癌能畢)、Lorlatinib (瘤利剋)
--- 健保給付
= ROS-1突變
--- Crizotinib (截剋瘤)、Entrectinib (羅思克)
--- 健保給付
= BRAF突變
--- Dabrafenib (泰伏樂) + Trametinib (麥欣霓)
--- 自費
= MET突變
--- Tepotinib (德邁特)、Capmatinib (泰芮塔)
--- 自費
= RET突變
--- Selpercatinib (銳癌寧)、Pralsetinib (普吉華)
--- 自費
= NTRK突變
--- Larotrectinib (維泰凱)、Entrectinib (羅思克)
--- 自費
= KRAS突變
--- Sotorasib (洛滿舒)
--- 自費