發炎 Inflammation

重點有三：
1. 發炎成分之間的交互作用(血管、細胞、細胞激素等)
2. 急性與慢性發炎的差異
3. 細胞活化修復及再生
其中1.2.點會在本篇文章中討論
第3點會在下篇文章中討論

 

發炎概論

  1. 何謂發炎：血管及白血球交互作用的一種組織反應
  2. 急性發炎
    • 臨床紅腫熱痛喪失功能
      1. 紅redness
      2. 腫swelling
      3. 熱heat
      4. 痛pain
      5. 喪失功能loss of function
    • 病理有三大要素
      1. 局部血流增加
      2. 血漿蛋白外漏(所以造成水腫)
      3. 白血球遊出(WBC emigration)
    • 誘發因素
      1. 感染(重要接受器為toll-like receptors (TLRs) family)
      2. 組織壞死(重要介質為uric acid、ATP、HMBG-1、DNA、因細胞缺氧所產生的HIF1-α (hypoxia-inducible factor 1-α))
      3. 異物(foreign body)
      4. 免疫(過敏)反應
    • 血管反應
      1. 血流及管徑改變(血管擴張、血流減緩)
      2. 血管通透性增加
      3. 淋巴管反應
    • 白血球反應
      1. Recruitment (adhesion、migration、chemotaxis)
      2. 鑑別與活化(微生物接受器TLR、G-protein-coupled receptor (GPCR)、opsonin receptor)
      3. 移除(phagocytosis、engulfment、killing)
      4. 釋出細胞激素
        細胞激素可以參考：http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/353983736
    • 滲出液(transudate)：液體滲出，不含炎症細胞
      漏出液(exudate)：含有炎症細胞，蛋白> 4 g/dL、比重 > 1.017
      其他細節可以參考：http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/33564150
    • 發炎中止
      1. Leukotrenes、lipoxins的轉變
      2. TGF-β和IL-10的分泌
      3. 多元不飽和脂肪酸的釋出(resolvins、protectins)
      4. 神經cholinergic discharge可以減少TNF的產生
  3. 慢性發炎
    • 差異
      1. 發炎持續進行，使得組織、器官的破壞與再生同時發生
      2. 與急性發炎最大的差別在於傷害長時間的存在，甚至有些慢性發炎到最後引發自體免疫(autoimmunity)或癌化(neoplasm)
      3. 時間”長”，一般的分界為7~10天，因為7~10天後會產生抗體，導致更多的免疫反應發生，使的發炎反應一直持續，有時就會停留在肉芽組織的階段
      4. 抗體為慢性發炎的特徵之一
    • 淋巴球(lymphocytes)和漿細胞(plasma cells)多
    • 表格整理(截選自wiki：https://zh.wikipedia.org/wiki/炎症)

 

急性

慢性

致發炎原因

細菌性病原體、受損組織

持續由不能分解的病原體、病毒、外物或自體免疫造成

主要相關細胞

嗜中性球(主要)、嗜鹼性球(炎性反應)、嗜酸性球(寄生蟲)，無顆粒白血球(單核球、巨噬細胞)

無顆粒白血球(單核球、巨噬細胞、淋巴細胞、漿細胞)、成纖維細胞(fibroblast)

主要中介物

血管活性胺(vasoactive amines)
類花生酸(eicosanoids)

細胞激素(IFN-γ及其他)
生長因子、活性氧、水解酶

發病

即時

延遲

為期

數天

數個月甚至數年

結果

發炎消退、可能出現纖維化
若未消退→形成膿腫或慢性發炎

組織受破壞、纖維化、壞死
誘發自體免疫甚至癌化
  • 單核的巨噬細胞、漿細胞和淋巴球，又稱為慢性炎症細胞(chronic inflammatory cell)，會分泌酵素、活化含氧代謝物、化學物質，造成組織的破壞與傷口纖維化
  • 慢性發炎也可以不經由急性炎症的變化而直接發生
    1. 結核桿菌引發的慢性感染、發炎
    2. 無法分解的異物所造成，如矽膠瘤
    3. 自體免疫病，如紅斑性狼瘡

 

細胞激素(發炎介質)

  1. 可以同時參考
  2. 簡易分類
    • Th1系列：IL-12 (誘發)、IL-2 (協調、增生、分化、自體催化)、IFN-γ (巨噬細胞活化、Th2抑制)
    • Th2系列：IL-4 (IgG1、IgE)、IL-5 (IgA、嗜酸性球)、IL-10 (Th1抑制)
  3. Chemotaxis
    • 內生性：C5a、IL-8 (PMN)、5-HETE (5-Hydroxyeicosatetraenoic acid)、LTB4 (Leukotriene B4)、PAF (Platelet-activating factor)、FDP (Fibrinogen degradation products)、IL-1、TNF-α、NO
    • 外生性：bacterial products、nicotine
    • Chemokine的分類：CXC (α-chemokines, eg: IL-8)、CC (β-chemokines, eg: MCP-1, eotaxin, RANTES)、C (γ-chemokines, 較具有淋巴球特異性)、CX3C (fractalkines)
      ※ Chemokines活性藉由G-protein coupled receptor (serpentine receptor)來活化
  4. Acute phase protein：IL-1、IL-6、TNF-α
  5. 血管擴張：prostaglandins (I2、E1、E2、D2)、NO (半衰期短，具有paracrine的功能，由NOS製造，eNOS及nNOS為持續表現，iNOS為cytokine-dependent，可促使巨噬細胞分泌NO，也可抑制發炎)
  6. 血管通透性增加：vasoactive amines、C3a & C5a (via amines)、bradykinin、LTC4、LTD4、LTE4、PAF、substance P、prostaglandin
  7. 發燒：IL-1、IL-6、TNF、prostaglandins
  8. 疼痛：prostaglandin、bradykinin
    痛覺的細節可以參考：http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/353623187
  9. 纖維化：TGF-β
  10. 抑制發炎：IL-10 (抑制Th1、活化Th2)、lipoxin (LTA4)、TGF-β、NO

 

細胞與血管的交互作用及發炎細胞的活化

  1. 附著及滲出
    • Margination：白血球往血管壁靠近
    • Rolling (血球sialylated寡糖→內皮E-, P-selectin、淋巴球則用L-selectin附著到high endothelial venule CD34)
      1. 血球剛黏上血管壁時沒有很穩定，所以白血球會在血管壁上打滾彼此藉由receptor-ligand的關係而結合
      2. selectin是其中參與的重要分子，可以分為兩類，一類在血管內皮細胞表現，一類在白血球表現，在血管內皮細胞表現的是E-selectin和P-selectin，在白血球表現的selectin是L-selectin，在白血球或淋巴球上都有
      3. 它的ligand在血管內皮細胞上，有三種，是GlyCAM-1；MadCAM-1;CD34
      4. Selectin和ligand的結合力並不強，所以只會rolling
    • Cytokine活化integrin產生stable adhesion
      1. Integrin負責細胞之間或是細胞與matrix之間的聯繫，以及把細胞外的訊息integrate到細胞內
      2. 上述的selectin和ligand的結合不緊密，但是integrin和ligand的結合很緊密，這時候細胞就會停在這裡了
      3. Integrin有許多種
        --Beta1-containing integrins，它的ligand是血管內皮細胞上的VCAM-1
        --Beta2-containing integrin        ，它的ligand是血管內皮細胞上的ICAM-1
        --Lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1, CD11a/CD18)
        --Macrophage adhesion molecule-1 (Mac-1, CR3, CD11b/CD18)
    • 滲出platelet endothelial cell adhesion molecule (PECAM, CD31)
    • 白血球從血管管壁鑽出(transmigration)，然後白血球再利用自己身上的CD31和血管內皮上的CD31結合，鑽出管壁
    • 軟組織(血球CD44 →胞外基質mucin-like glycoprotein)
  2. 白血球之活化，最重要有四個receptor
    • Serpentine receptor (G protein-coupled receptors (GPCRs))(for N-formyl_methionyl peptides, chemokines, lipid mediators, C5a, NOD1, NOD2, thrombin)
      1. 也被稱為Seven-(pass)-transmembrane domain receptors, 7TM receptors, heptahelical receptors, and G protein–linked receptors (GPLR)
      2. 特色是有7-alpha helical transmembrane structure，這類surface receptor可以辨認chemokines，N-formylmethionyl residues等物質
      3. 細菌的蛋白質有接上N-formylmethionine，但哺乳類的蛋白質絕大部分沒有，所以neutrophil可以利用此類受器和N-formylmethionyl residues相接辨認是否是細菌
    • Toll-like receptor and CD14 (for LPS，主要途徑為NF-κB路徑)
    • Cytokine receptor
    • Phagocytic receptor (Fc receptor, complement receptor, mannose receptor)
  3. 吞噬作用(phagocytosis)
    • 識別與附著(recognition and attachment)
      1. 經由opsonin (Fc IgG, C3b)
      2. 經由non-opsonin (mannose receptor, Mac-1, Scavenger receptor (接oxidized LDL))
    • Engulfment：將細菌往內包的過程，類似endocytosis，形成phagosome
    • 氧依賴性防禦(oxygen-dependent methods)
      1. NADPH oxidase, iNOS, H2O2-myeloperoxidase(MPO)-halide system (in azurophil primary granules)
        補充：Auer rod in AML3 (t(15;17))就是abnormal azurophil granules
      2. 當吞噬細胞在執行吞噬作用時，吞噬細胞的耗氧量會增加，此一現象稱為呼吸爆發(respiratory burst)，目的是要產生能殺滅微生物的活性氧物質(reactive oxygen species, ROS)
      3. ROS不論對被吞噬物或人體細胞都有極強的氧化力，因此，這些分子只存在細胞中特定的隔室內
      4. 通過ROS殺滅入侵微生物的方法稱為氧依賴性胞內殺滅(oxygen-dependent intracellular killing)，又可分為兩類
        • 在第一種類型的殺滅中，氧依賴性產物是超氧化物，這是一種氧化力很強且具有殺菌活性的物質。在超氧化物歧化酶的作用下，超氧化物轉化為過氧化氫和單線態氧。超氧化物還會和過氧化氫反應，生成羥基自由基。羥基自由基能輔助殺滅入侵的微生物。
        • 在第二種類型的殺滅中，來自嗜中性球顆粒的髓過氧化物酶會參與反應。當顆粒與吞噬體融合為吞噬溶體後，髓過氧化物酶即能在其中進行反應。該酶會利用過氧化氫以及氯產生對細菌毒性很強的次氯酸鹽，髓過氧化物酶包含色素血基質，因此嗜中性球的許多分泌物(如膿和感染痰液)會呈現綠色
    • 非氧依賴性防禦(oxygen-independent methods)
      1. Bactericidal permeability increasing protein (BPI), lysozyme, lactoferrin, mannan-binding protein (MBP), defensin
      2. 非氧依賴性消滅入侵微生物的方法，不如氧依賴性的方法有效
      3. 非氧依賴性胞內殺滅方法有四種主要的類型：
        • 使用帶電蛋白破壞細菌的質膜
        • 使用溶體，溶體中的酶能夠破壞細菌的細胞壁
        • 使用乳鐵蛋白，乳鐵蛋白存在於嗜中性球的顆粒中，它能從細菌胞內移除其生存必須的鐵元素
        • 使用蛋白酶和水解酶，它們能消化細菌殘骸的蛋白質
  4. 血管性質的改變
    • 血管口徑增加(早期的組織變化)
      1. 前列腺素(prostaglandin)使微血管和小靜脈擴張，使血流增加造成紅和熱
      2. 而血流增加，血管痙水壓增加，造成漏出液(transudate)，使組織水腫，若壓迫到神經，則會引起疼痛
    • 血管滲透性增加
      1. 因內皮細胞產生隙裂，血管外交體滲透壓增加，使血管通透性上升，造成滲出液(exudate)，若壓迫到神經也會造成疼痛
      2. 另外，受傷組織分泌的組織胺(histamine)、緩激肽(bradykinin)，也會直接刺激神經引起痛覺

 

白血球免疫異常疾病

  1. Leukocyte adhesion deficiency (LAD)
    • LAD1：integrin defect，integrin的beta2 chain有缺陷，使leukocyte上的beta2 containing integrin無法正常的與endothelium上的ICAM-1進行stable adhesion
    • LAD2：oligo- defect，由於fucosyl transferase缺陷，使leukocytes上的sialyated-Lewis X合成不正常，因此不能和endothelium上的E-selectin和P-selectin結合，造成initial rolling無法順利進行
  2. Defects in microbicidal activity
    • Chronic granulomatous disease：NADPH oxidase defect，因NADPH oxidase有問題，無法有效合成ROI，此時細胞雖然能吞噬細菌，但卻無法分解細菌，形成granuloma。Chronic granulomatous disease分為X-linked和autosomal recessive兩種
    • Myeloperoxidase (MPO) deficiency：當MPO不正常時，H2O2-MPO-halide system產生HOCl的機制及無法運作，不能有效殺死細菌
  3. Chédiak-Higashi syndrome
    • Membrane-associated protein in docking and fusion defect
    • 推測是因為與membrane fusion有關的protein有缺失，使leukocytes無法順利執行phagolysosome的功能
    • 可能也和melanocyte發育有關，會導致白化症
  4. Acquired defects of leukocyte function
    • 糖尿病病患chemotaxis、adhesion、phagocytosis和殺菌等功能異常
    • Bone marrow suppression、tumors、radiation、chemotherapy、severe sepsis、dialysis、leukemia、malnutrition、anemia…

Defects in Leukocyte Functions

Diseases

Defect

先天
、基因

Leukocyte adhesion deficiency 1

↓Leukocyte adhesion because of mutations in beta chain of CD11/CD18 integrins

Leukocyte adhesion deficiency 2

↓Leukocyte adhesion because of mutations in fucosyl transferase required for synthesis of sialylated oligosaccharide (ligand for selectins)

Chronic granulomatous disease (CGD)

↓Oxidative burst
X-linked: mutation of membrane components
Autosomal recessive: mutation of cytoplasmic components

MPO deficiency

↓Microbial killing because of defective H2O2-MPO-halide system

Chédiak-Higashi syndrome

↓Leukocyte function because of mutations affecting protein involved in lysosomal membrane traffic

後天

Bone marrow suppression

↓Production of leukocytes

Diabetes, malignancy, severe sepsis, dialysis

↓Adhesion and chemotaxis

Leukemia, anemia, sepsis, diabetes, malnutrition

↓Phagocytosis and microbicidal activity

 

補體系統的調節

  1. 有三個重要途徑
    • 典型(Ab-dependent, C1, C4, C3)
    • 替代(need active surface, C3, properdin)
    • Lectin (經由mannose binding protein活化C1)
  2. C3和C5 convertase的調節：提升解離率(decay-accelerating factor, DAF)、加速分解C3b (如factor I)
  3. 運用血漿中蛋白質去結合已活化補體：C1 inhibitor (C1INH)和CD59 (prevent MAC formation)
  4. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria：deficiency of DAF
    Hereditary angioneurotic edema    ：deficiency of C1INH

 

defects_in_leukocyte_functions.PNG

Chronic_and_acute_inflammation.PNG


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