~Teachingcenter的醫學筆記~

發炎 Inflammation

重點有三：
1. 發炎成分之間的交互作用(血管、細胞、細胞激素等)
2. 急性與慢性發炎的差異
3. 細胞活化修復及再生
其中1.2.點請參考http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/354222785
第3點會在本篇文章中討論

肉芽組織反應(granulomatous inflammation)

1. 為epithelioid histiocytes的聚積，可能伴隨中心壞死
2. 微血管增生+結締組織=肉芽組織
3. 巨噬細胞含有某些化學物質，可以促使被破壞的組織區域發生小血管增生(angiogenesis)及結締組織的生長而形成肉芽組織(granulation tissue)，進而造成纖維化
4. 多有多核巨細胞(Langhans giant cell (in TB infection)、foreign body giant cell)或其他慢性發炎細胞
5. 常見的肉芽腫發炎
   • 外物型：
     1. Foreign body granuloma、scar-like granuloma
     2. 鈹金屬造成的berylliosis
     3. 刺青、痛風、縫合線、吸入性肺炎、植入物、矽顆粒、碳粒等
   • 免疫型
     1. 乾酪性肉芽腫炎症：分枝桿菌感染(mycobacterial infection如結核病tuberculosis、痲瘋leprosy)、梅毒樹膠腫(syphilis gumma)
     2. 非乾酪性肉芽腫炎症
        • 貓抓病(cat scratch disease)由Bartonella henselae造成，有星狀壞死
        • 腹股溝淋巴肉芽腫(lymphogranuloma inguinale)由披衣菌造成
        • 梅毒漿細胞浸潤型肉芽腫
        • 布氏桿菌病(brucellosis)、馬爾他熱(Malta fever)
        • 化膿肉芽性炎症由黴菌感染(mycotic infection)造成
        • 病毒造成的subacute thyroiditis
        • 血吸蟲症(schistosomiasis)
   • 自體免疫或免疫缺陷型
     1. Crohn’s disease
     2. Primary biliary cirrhosis
     3. 類肉瘤病(sarcoidosis)
     4. Sympathetic ophthalmia
     5. Phakogenic endophthalmitis
     6. Giant cell arteritis
     7. Wegener’s granulomatosis

※補充
梅毒的基本病變有兩種：
1.灶性閉塞性動脈內膜炎及血管周圍炎，後者表現為圍管性單核細胞、淋巴組織和漿細胞浸潤。漿細胞的恆定出現是本病的特色之一
2.另一為類似結核的肉芽腫，該肉芽腫韌而有彈性，質地如樹膠，故稱樹膠腫(gumma)。樹膠腫灰白色，大小頗為懸殊，大者達數厘米，小者僅能見於鏡下。其鏡下結構頗似結核結節，中央為乾酪樣壞死，彈力纖維染色尚可見到組織內原有的血管壁輪廓，類上皮細胞和Langhans巨細胞則較少。樹膠腫久後可被吸收，纖維化，最後形成使器官變形的瘢痕收縮，但絕少鈣化，這又和結核結節截然有別。樹膠腫可發生於任何器官，最常見於皮膚、粘膜、肝、骨和睾丸。血管炎病變能見於各期梅毒，而樹膠腫則見於第三期梅毒。

修復活化再生

1. 可以分為原組織修復(剩餘細胞及幹細胞的再生，需要完整的extracellular matrix (ECM))及結締組織修復(如疤痕)
2. 幹細胞基本知識
   • 幹細胞的基本特色為self-renewal及具分化成不同cell lineages的能力
   • 幹細胞能夠維持的兩大要素
     1. Obligatory asymmetric replication
     2. Stochastic differentiation
   • Totipotent (germ cell, zygote) → pluripotent (源自inner cell mass的embryonic stem (ES) cell，經由培養可以長成多種體細胞) → multipotent (restricted developmental potential)
   • Niches：skin (bulge, basal layer, sebaceous gland)，小腸(crypt base above Paneth)，肝(canals of Hering)，角膜(limbus)，腦(subventricular zone, dentate gyrus)，肌肉(satellite cell)
   • Wnt pathway (刺激性)、bone morphogenetic protein (BMP) pathway (抑制性)、DLL-Notch最重要的幹細胞分子途徑
     補充：thalidomide會造成畸型即是影響到Wnt pathway造成
   • 因為缺少histone methylation造成基因表現不良，ES cell的reprogramming相當困難，但如果是用病人本身的細胞來做reprogramming則較為容易，即induced pluripotent stem (iPS) cell)，例如使用纖維母細胞，經過gene transduction (Oc3/4-Sox2-c-myc-klf或Oct3/4-Sox2-Nanog-Lin28)達成
3. 細胞間的訊息傳遞(intercellular signaling)的receptor有四種：
   • 內生性的tyrosine kinase (需dimer，經由MAP-ras, PLC-DAGPKC-IP₃C, PI3 kinase傳遞)為growth factor最主要的receptor
   • 無內生催化活性的receptor為cytokine主要的receptor，經由JAK/STAT pathway
   • G-protein-linked receptor (7 transmembrane or serpentine receptor)其中包含cAMP or PLC-DAGPKC-IP₃Ca, chemokine receptor, lipid mediator, epinephrine, glucagon, PTH等
   • Steroid hormone receptor (如estrogen receptor (ER)、progesterone receptor (PR)等)
4. 胞外基質(ECM)由以下構成
   • Fibrous structural proteins (collagen, elastins…)
   • Adhesive glycoproteins (laminin, fibronectin, 連接integrins)
   • Proteoglycans [sugars (heparan sulfate, chondroitin sulfate, sulfate…) → GAG，接proteins]和hyaluronan
   • 細胞分泌的matricellular proteins如osteonectin (secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC)), thrombospondin, osteopontin, tenascin
5. 組織修復及疤痕(scar)形成
   • 五元素：發炎、血管新生、纖維母細胞增生及移動、疤痕形成、重新塑造(remodeling)
   • Granulation tissue：Hallmark修復組織(與granuloma不同)
     Hypertrophic scar/keloid：Glassy and hypertrophic collagen fiber
     Proud flesh → Exuberant granulation tissue
   • 肉芽組織和肉芽腫的不同(granulation tissue vs granuloma)

6. 血管新生
   • Vascular endothelial growth factor (VEGF) → VEGF-R2 (proliferation)
     VEGF → VEGF-R1 (tube forming)
     Angiopoietin (Ang) 1 → Tie2 (maturing, endothelial quiescence)
     Ang2 → Tie2 (VEGF(+) → sensitization、VEGF(-) → inhibitory signal)
   • VEGF/VEGFR路徑活化同時會活化negative feedback pathway DLL4/Notch來加以調控
   • Thrombospondin, tenascin C, SPARC → destabilize cell-matrix interaction
   • MMPs (matrix metalloproteinases), plasminogen activator → tissue remodeling
7. 纖維化(fibrosis)
   • 參與的有growth factors (TGF-β、PDGF、EGF、FGF)、cytokines (IL-1、TNF-α)、膠原蛋白等
   • 受傷的組織如果無法由相同細胞的增生來修補，則組織的修復便必須依賴結締組織的增生來進行，常發生於無法再生的組織(神經，肌肉細胞)
   • 可以增加受傷組織的應變強度及防止傷害擴大，不過無法恢復組織原來的形態和功能
   • 纖維化的過程
     1. 新血管的形成：炎症細胞和組織細胞釋放化學物質，除了對抗病原，亦促使血管內皮細胞往受傷區域移行、增生、成熟，形成新的小血管以供應組織需要的氧氣和養分
     2. 纖維母細胞的移行和增生：組織受傷的區域可以在3~5天左右，形成一個由新生血管和纖維母細胞組成的鬆軟組織，稱為肉芽組織(granulation tissue)
     3. 胞外基質(ECM)的沉積：當修復持續的進行，內皮細胞及纖維母細胞的增生會逐漸減少，而且纖維母細胞會製造合成更多的膠原蛋白(collagen)，所以細胞外母質中將會含有大量沉積的膠原
     4. 重新塑造(remodeling)：在受傷組織纖維化以形成瘢痕的同時，會產生酵素，可以調節且重整纖維組織各個成分的質量，以滿足組織修復的需求
   • 可藉由Masson trichrome染色，得知組織不可逆損壞的程度
     1. Monocyte chemotaxis：chemokines、TNF、PDGF、FGF、TGF-β
     2. Fibroblast migration/replication：PDGF、EGF、FGF、TGF-β、TNF、IL-1
     3. Keratinocyte replication：HB-EGF、FGF-7、HGF
     4. Angiogenesis：VEGF、angiopoietins、FGF
     5. Collagen synthesis：TGF-β、PDGF
     6. Collag enase secretion：PDGF、FGF、TNF、TGF-β inhibits
     7. TGF-β的產生多來自post-translational activation、secretion及ECM中，而非來自於transcription activation
     8. TGF-β會誘發osteopontin (OPN)的製造，引發myofibroblast的分化

傷口癒合
Wound contraction – myofibroblasts會發生在secondary intention，若為primary則應為完美癒合
血小板(立即) → 中性球(一天內) → 增生上皮細胞覆蓋(1~2天，開始癒合) → 肉芽組織及巨噬細胞(3天) → 肉芽組織活躍及膠原微絲蛋白架橋(5天) → 纖維母細胞增生及膠原蛋白沉積(1~2星期，約10%強度) → 修復完成(1~3個月，約70~80%強度) → 重新塑造(remodeling，持續約半年~一年，可恢復或達到可恢復的最高強度)，此過程中巨噬細胞為核心細胞