~Teachingcenter的醫學筆記~

退化性中樞神經疾病

1. 為異常蛋白質蓄積疾病(proteinopathies)，細胞內堆積有功能或無功能的蛋白質而造成傷害
2. 神經元逐漸消失，而且有選擇性、局部性的影響，一般無先前神經系統症狀
3. 多為灰質的疾病，白質為續發性變化
4. 除非有特定的遺傳模式(如Huntington’s disease)，則各項退化疾病均至少有5%是家族性案例(familial)
5. 各種疾病都有相當多的變化形表現(variants)

以區域區分

1. Cortical degernerations：Alzheimer’s disease、Frontotemporal dementia、Pick’s disease
2. Basal ganglion degeneration：Parkinsonism、Progressive supranuclear palsy、Multiple systems atrophy
3. Spinocerebellar degeneration：Ataxia
4. Motor neuron degeneration：Amyotrophic lateral sclerosis

阿茲海默症Alzheimer’s disease

1. 好發於50歲以上，除唐氏症患者可能於30歲左右發病
2. 無性別差異，5~20%有體染色體顯性遺傳的家族性
3. 為漸進性不可回復性的疾病，初期情緒、判斷異常、短期記憶喪失，部分患者會伴有運動障礙，死因最常見為感染(如：肺炎)
4. 病理巨觀上為瀰漫性大腦皮質萎縮、腦溝變寬、腦迴變窄、hydrocephalus ex vacuo
   ※Hydrocephalus ex vacuo是腦萎縮或體積變小後，CSF代償性填補腦萎縮後多出來的顱內空間，這些液體並不會壓迫腦組織，所以不須要施行腦脊髓液分流手術。若分流腦脊液，反而會有顱內出血的危險，所以分流手術是禁忌症。
5. 顯微鏡下病理變化：
   1. Neurofibrillary tangles：火焰型(flame-shape)的胞質內包含體，成束狀，可以銀染色，即使細胞死後仍可存在，與臨床癡呆程度的相關度最高，其成分為tau、ubiquitin、Aβ等，並非阿茲海默症特有，也可能出現在post-encephalitic parkinsonism或dementia pugilistica
   2. Senile plaques (neuritic plaques)：Dystrophic dendrities (球狀扭曲纖維織聚集物)，中心為Aβ (derived frome amyloid precursor protein)或apo-E core，成分主要為tau-protein laden nerve processes (paired helical filaments)，primary motor and sensory cortices一般較少受到影響，正常的老年人在海馬迴偶爾也可看見一些plaque，但若無阿茲海默症，比較少在neocrotex發現
   3. Amyloid angiopathy (congophilic angiopathy)：有症狀的病人，其灰質內動脈常有此現象，amyloid的成分為Aβ，沉積在血管壁中，造成血管脆弱化，容易出血
   4. Granulovacuolar degeneration及Hirano bodies：較小的變化
6. 機轉：
   1. Dementia的原因來自於basal forebrain nuclei (nucleus of Meynert)的破壞，其為主要之cholinergic中心，阿茲海默症病人常會在大腦有acetylcholine synapses的選擇性喪失
   2. 類澱粉沉積amyloid precursor protein (APP)：為正常腦細胞的integral membrane protein，由第21對染色體所負責。有兩種切割代謝的方式，α+γsecretase及β+γsecretase，後者會產生Aβ，會發生堆積。正常情況下分解不會造成大量Aβ的堆積，但若是APP或γ分解酶有突變，沉積量會增加，且Aβ有神經毒性，會造成神經元破壞
7. 阿茲海默症相關基因：
   1. APP，第21對染色體，造成Aβ生成量上升
   2. Presenilin1 (PS1)，第14對染色體，造成Aβ生成量上升
   3. PS2，第1對染色體，造成Aβ生成量上升
      ※PS1和PS2調控分解APP的酵素secretase的活性，也為caspase的標的，可能與神經元死亡有關
   4. Apolipoprotein E (APOE)，使得病風險增加

額顳葉型失智症Frontotemperal Dementia (FTD)

1. 前顳葉皮質萎縮，人格行為改變並且語言能力喪失，常見度僅次於Alzheimer’s disease
2. 50%為家族性，基因病變與amyotrophic lateral sclerosis (ALS)為同一個spectrum
3. FTD-tau (45%)及FTD-TDP (45%)占大多數

皮克氏病Pick's Disease

1. 也是以cortical dementia表現，但較Alzheimer’s disease少見許多
2. 亦為tau蛋白代謝異常
3. 不對稱性皮質萎縮，knife-edge cortical atrophy，好發prefrontal cortex及superior temporal gyrus前2/3區，雙側的caudate nuclei及putamen也可觀察到萎縮
4. 病程類似阿茲海默症，早期變化包括行為及人格改變(frontal lobe sign)、言語障礙(temporal lobe sign)
5. 型態：神經元內可見Pick bodies、另外有widespread neuronal loss

亨丁頓舞蹈症Huntington's Disease

1. 為一種movement disorder (較早) + dementia (較晚)的疾病
2. 臨床：
   1. 運動障礙(chorea and athetosis, resembling a jerky dance)
   2. Subcortical dementia
   3. 行為情緒及認知障礙
   4. 約10~20年進行至嚴重失能或死亡
   5. 最常見的死因為反覆感染(尤其是肺炎)
3. 運動障礙的成因為loss of striatal neurons → GABA-containing neuron所釋出的抑制積速下降 → 運動異常
4. 基因：
   1. 體染色體顯性遺傳，位於4p16.3，100%外顯率，20~50歲左右發病，大部分為遺傳，偶發少見
   2. 突變基因為Huntingtin，expansion of CAG sequence病變，CAG repeat的次數越多，發病越早，與fragile X不同，repeat在spermatogenesis中發生，為父系遺傳
   3. 做出來的異常蛋白無法分解，堆積在神經元細胞核中造成傷害，此蛋白的堆積亦是形成caspase 3的標的，直接造成神經元凋亡。
5. 型態：
   1. 萎縮處最明顯在caudate nucleus，尤其是頭尾部及靠近腦室處
   2. 額葉及locus ceruleus亦有萎縮的情形
   3. 大中小神經元都會受影響，但是小神經元最先開始，神經元喪失時會造成廣泛的gliosis
   4. 分泌GABA + enkephalin或GABA + substance P的神經元喪失最嚴重
   5. 但有兩種interneuron不受影響：
      (1) diaphorase (+)及NO synthase (+)神經元
      (2) cholinesterase (+)神經元