生成性貧血 (1)－~Teachingcenter的醫學筆記~

以下的內容都是大球性貧血，其他生成性貧血如缺鐵性貧血、慢性貧血等，會放在下一篇

另外，溶血性貧血有三篇
https://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/354575039
https://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/354599645
https://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/354620306

大球性貧血

細胞變得比正常大，是因為核質不同步(nuclear-cytoplasmic asynchrony)，DNA的形成缺陷跟不上細胞質的生長速度(核性貧血)
容易有以下表現
1. 貧血(neutropenia及thrombocytopenia亦有可能發生)
2. MCV變大(紅血球中心凹陷蒼白區消失(loss of central pallor)及明顯的紅血球細胞大小不均(anisocytosis)、紅血球形狀異常(poikilocytosis))
3. 在紅血球前驅細胞(RBC precursor)即可看到megaloblastic change，意即在紅血球的整個發育階段都有變大的情形(all development stage involved)
4. 多形核白血球(PMN)和巨噬細胞的細胞核會呈hyper-segmentation
5. 血球生存時間變短，apoptosis增加，ineffective erythropoiesis增加，也會伴隨著少量的溶血
6. 骨髓腔細胞變大及密度增加(所以需要和腫瘤或骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndrome, MDS)做區分)
7. 血清中乳酸去氫酶(LDH)上升
惡性貧血(Pernicious anemia)
1. 維生素B12缺乏(成人每天約需要2~3 μg)，多為老年人，小於30歲的患者十分少見
2. 病因：自體免疫性A型慢性萎縮性胃炎，造成維生素B12無法吸收，並且合併發生亞急性脊髓退化(subacute combined degeneration of spinal cord)、惡性貧血(pernicious anemia)、胃癌和胃部神經內分泌腫瘤(gastric cancer and neuroendocrine tumor)
  ※大部分B12的吸收需要藉由intrinsic factor (IF)的協助，不過也會有約1%是藉由alternative pathway，所以使用大量口服B12治療貧血和部分B12缺乏的症狀仍有效
3. T細胞破壞胃黏膜並生成secondary auto-antibody持續攻擊，可能同時有自體免疫性甲狀腺疾病或腎上腺疾病
  1. Type I antibody (blocking antibody)：75%，阻礙B12和IF的結合，而anti-IF antibody三種中相對最具有特異性
  2. Type II antibody (binding antibody)：攻擊在迴腸可以接收B12-IF結合體的受器，大部分的患者有此抗體
  3. Type III antibody：不具特異性，against the parietal cell canaliculi proton pump，破壞已fundus-body為中心，由中心開始萎縮，又因為胃酸降低，會使gastrin濃度上升，而其他胃上皮細胞也會有大及不成熟的細胞核，伴隨腸道化生，胃癌的風險增加，而且此病灶無法藉由補充B12改善
  4. 大多數患者三種抗體都有，但這些抗體都不具有絕對特異性，老年人胃炎就有可能出現
  5. 可能與NALP1基因有關，此基因調控此相關的免疫系統
4. 雖然相對少見，但是長期缺乏B12會造成亞急性脊髓退化(subacute combined degeneration of spinal cord)
  1. 是一種腦及脊髓的去髓鞘病變(demyelinating disorder)，常由胸椎的中段開始，以dorsal和lateral tracts為主
  2. 疾病後期會使上行posterior columns、下行pyramidal tract、側束都受到影響
  3. 病因可能與體內methylmalonic acid和propionic acid濃度累積產生毒性有關，嚴重時影響大腦，會出現遲鈍、幻覺、妄想、憂鬱甚至dementia的情形
  4. 此損害不可逆，補充B12可以控制不要惡化，但無法完全復原，若只補充葉酸而未補充B12，反而會使病情更加嚴重
5. 萎縮性舌炎(atrophic glossitis)是缺乏B12常見的症狀，舌乳頭萎縮消失、上皮全層變薄、舌肌萎縮、舌背發紅、嚴重時光滑如鏡面(beefy)，又稱紅色平滑舌(red ball tongue)
6. 診斷：臨床症狀、CBC、血液抹片、血清B12濃度、homocysteine和methylmalonic acid濃度上升、自體免疫抗體，另外還有B12補充試驗和Schilling test
7. Juvenile pernicious anemia為先天缺乏IF或受器，非自體免疫造成，但症狀同成人型
8. 其他B12缺乏的原因
  1. 素食者或飲食失調
  2. 胃酸不足，pepsin分泌不足或胃切除
  3. 吸收不良症候群(sprue, Whipple operation, lymphoma, tapeworm, Crohn’s disease)
  4. 需求量上升(癌症、甲狀腺亢進、懷孕)
葉酸缺乏症(folic acid deficiency)
1. 葉酸 = pteroylmonoglutamic acid = 維生素B9
2. 需求量約為每日50~200 μg，需求的量相對較大，只要補充不足，數個月內就會有明顯症狀(B12的需求相對小，通常是補充不足數年後才會出現症狀)
3. 植物中含量多，原型為各種polyglutamate，但易受高溫破壞
4. 在近端空腸吸收，轉成N⁵-methyl FH4
5. 缺乏成因
  1. 補充不足、影響吸收：酗酒、營養不良、老年人、吸收不良症候群或藥物妨礙吸收
  2. 相對缺乏(使用量增加)：懷孕、活性造血、癌症、嬰幼兒
  3. 葉酸結抗劑：化療藥物(6-mercaptopurine, 6-MP等)、抗生素(商品名Baktar，sulfamethoxazole阻礙微葉酸之合成，trimethoprim抑制葉酸之活性化)
6. 葉酸為重要的單碳運送者(1C unit transferer)，為dTMP、purine合成及轉換homocystein所必要，葉酸缺乏可以測尿中FIGlu，其為histidine的代謝物，提供單碳，葉酸缺乏時會堆積
非B12非葉酸缺乏的大球性貧血
1. 使用anti-DNA的化療藥物
2. 重度酒精成癮但補充葉酸也未改善者(長期高濃度酒精會抑制骨髓的造血機能)
3. 肝臟疾病
4. 甲狀腺機能低下
5. 以上問題有時可以藉由補充B1或B6改善