~Teachingcenter的醫學筆記~

腫瘤-基因、遺傳

腫瘤的重點有五個
1.腫瘤的分類和標記
2.腫瘤形成(環境致癌、化學致癌、放射線致癌、微生物致癌)
3.腫瘤與基因、遺傳
4.腫瘤分子病理(致癌、抑癌、其他輔助基因等)
5.腫瘤動力(侵犯、血管生成、轉移)及副腫瘤症候群 (腫瘤伴隨症候群)

遺傳腫瘤學

遺傳性癌症在所有癌症病患中，其實是佔一小部份族群，但仍不能忽視！

根據過去一項大規模研究，在33197位癌症病患中，有14.6%的病患有家族癌症的病史，而有7.7%的病人，具有強烈的家族癌症病史，也就是說，大約一成左右的癌症病患，屬於家族性癌症或是遺傳性癌症

Scheuner MT, McNeel TS, Freedman AN. Population prevalence of familial cancer and common hereditary cancer syndromes. The 2005 California Health Interview Survey. Genet Med 2010; 12: 726-735.
Schiffman JD. Hereditary cancer syndromes: if you look, you will find them. Pediatr Blood Cancer 2012; 58: 5-6.

遺傳癌症症候群

1. 體染色體顯性autosomal dominant
2. 根據美國臨床腫瘤醫學會，針對遺傳性癌症(hereditary cancer)的定義表示，是由於單基因發生致病性突變，導致有很高的罹癌風險(defined here as having a risk almost entirely attributable to germline mutations in a single gene)
3. 有tumor specific tissue involvement和specific marker phenotype
   1. 家族性大腸息肉症：APC gene → RAS → p53
   2. 多發性內分泌腫瘤症，MEN1、RET gene
   3. 神經纖維瘤，NF1 gene
   4. 逢希伯-林道症候群(von Hippel-Lindau syndrome)，VHL gene，小腦血管瘤、腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤
      可以一並參考http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/318236629
   5. 家族性retinoblastoma，Rb基因，早發、40%為雙側，常繼發骨肉瘤
   6. 遺傳非息肉性結腸癌症候群(HNPCC)，MSH2、MLH1、MSH6基因突變，DNA mismatch修復機轉異常，右側結腸癌、子宮內膜癌
   7. 基底細胞痣(癌)症候群nevoid basal-cell carcinoma syndrome (NBCCS) = Gorlin-Goltz syndrome，PATCH gene，皮膚出現突起、發硬、光滑的結節腫塊，多數有上下頜骨囊腫、肋骨畸形和智力異常，掌蹠部出現許多小凹陷
   8. 多發性缺陷瘤症候群(Cowden syndrome)，PTEN gene，皮膚papilloma、trichilemmomas、小腦dysplastic gangliocytoma、甲狀腺癌、子宮內膜癌
   9. 黑斑息肉症候群(Peutz-Jeghers syndrome)，LKB1 gene，腸胃道過誤型息肉、胰臟癌等，一種體染色體顯性遺傳病，以口周圍皮膚、唇頰黏膜和指趾末端存在黑色素沉著和消化道存在多發性息肉為特徵

家族性癌症

1. 沒有單一個特定的、確切的因子可以解釋的家族性癌症發病，一定要仔細的詢問家族病史才能發現，在缺乏詳細病史的情況下，難以有特別的檢查或檢驗可以預測，甚至被誤認為是突發、偶然、散發性的癌症
2. 常見於乳房、卵巢、結腸癌，這幾類癌症，在家族中有人罹患時，家族中其他人得病的風險也相對較高
3. 常見的特色有早發、雙側、多發、家屬親戚有發病，但是沒有marker phenotype
4. 家族性癌症與遺傳性癌症的比較
   1. 遺傳性癌症(hereditary cancer)：由於”單基因發生致病性突變”導致
   2. 然而家族性癌症的界定就不是很清楚，例如常見被提及有遺傳性的癌症例如乳癌，約有5~10%的病患屬於遺傳性癌症，而另外又有約15%是屬於家族性的癌症，此類並非由目前已知的單基因突變所引起，可能是由於多基因遺傳與後天環境因子交互作用而形成
   3. 由於可能不單由基因決定，後天因素無法排除，因此，又有所謂的癌症易感基因(cancer susceptibility gene或稱為predisposing gene)，並且可以依照癌症的外顯率(penetrance)分成高風險(high penetrance)、中度風險(moderate penetrance)與低風險(low penetrance)基因
      1. 高風險，例如TP53、BRCA1、BRCA2與PTEN等基因突變，所造成高度罹癌的風險
      2. 中度風險，例如RAD51C、CHEK2等基因的突變
      3. 低風險，大多是過去 genome-wide association study (GWAS)所找到的single nucleotide polymorphism (SNP)
   4. 目前依照美國臨床腫瘤醫學會與NCCN guideline的建議，只有moderate-to-high penetrance的這些(中度到高度風險)基因，被認為在臨床上需要檢驗，也只有這些基因突變的帶因者，因其罹癌風險顯著上升，需要較早與較頻繁的頻率，做標的器官的癌症篩檢或是其他預防措施；方式則因不同基因而不同

Provenzale D, Gupta S, Ahnen DJ et al. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal Version 1.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2016; 14: 1010-1030.
Daly MB, Pilarski R, Berry M et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw 2017; 15: 9-20.

DNA修補異常症候群

1. 體染色體隱性autosomal recessive (AR)
2. Xeroderma pigmentosum，AR，為無法修復UV光造成的pyrimidine dimer，容易產生皮膚癌
3. Ataxia-telangiectasia，AR，為ATX基因異常，喚醒p53，淋巴瘤乳癌發生率變高
4. Bloom syndrome，AR，BLM基因突變導致DNA helicase功能異常，症狀有免疫不全、臉潮紅、生長遲緩、對光敏感以及早發性癌症
5. Fanconi anemia
   1. 可能造成此疾病的基因突變有很多，這群基因(FA-like genes)中包含FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ (BRIP1), FANCL, FANCM, FANCN (PALB2), FANCP (SLX4), FANCS (BRCA1), RAD51C和XPF(共17個)，除FANCB位於X染色體上為性聯隱性，其他屬於AR
   2. 基因突變導致DNA斷裂後不易修復，使骨髓無法發揮正常功能，以全血球貧血、骨骼異常(大拇指或撓骨未發育)及腎臟疾病為最主要的表現
   3. 為急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)的高危險群
   4. 其全血球貧血的症狀，可以以骨髓移植的方式治療
6. HNPCC其實也是一種DNA修復異常，但是是屬於體染色體顯性autosomal dominant

遺傳性癌症病人的臨床表現，常具有一些特徵，利用這些特徵，可以協助醫師與病人本身，發現是否可能屬於遺傳性癌症的病人。一般而言，可以區分為病人個人特徵與家族特徵兩個方面，病人方面主要可以歸類成四種https://www.ntuh.gov.tw/gene/consult/Pages/cancerge.aspx
(1)多發腫瘤
可以是同一器官有多個原發腫瘤(轉移的不算)，或是成對的器官有兩個以上原發腫瘤，例如雙側乳房都長出乳癌(時間上可以是先後發生)，另一種情形是同一人，有兩種以上的癌症(時間上可以是先後發生)，例如同一人有乳癌、卵巢癌、大腸癌等兩種以上癌症
(2)早發腫瘤
指的是癌症發生的年紀，明顯早於該種癌症一班發生的年齡，例如小於35歲的年紀得到乳癌
(3)罕見腫瘤
包含了癌症發生在非常見之性別上，常提及的即是男性發生乳癌；少見的腫瘤組織型態，也意味著可能與特殊基因變異有關，或是某一些內分泌腫瘤，例如胰臟神經內分泌腫瘤
(4)合併先天已知的基因疾病
家族特徵方面，同源血親中，有多人得到相同或是相關的癌症。因此，在遺傳性癌症的評估第一步，即是由遺傳諮詢師與醫師，檢視病人癌症的特徵與繪製家族成員癌症的分布狀況，來釐清是否有遺傳性癌症的可能，此步驟就是遺傳諮詢(Genetic counseling)