過年十大常見疾病-不明熱 Fever of Unknown Origin (1) @ ~Teachingcenter的醫學筆記~

不明熱 Fever of Unknown Origin (FUO)

什麼是不明熱？

定義：1961年(50多年前)耶魯大學醫學院內科的Petersdorf及Beeson，對不明熱(fever of unknown origin)下了以下的定義：
- 體溫(肛溫)多次超過攝氏38.3度(華氏101度)
- 發燒超過三星期，還診斷不出病因
- 住院調查一星期仍找不出原因
現今距離這個定義已經有50年以上了，這個定義到現在也還很好用嗎？說實在話…超難用的…高燒38.3度並不是每個人都能辦到，老年人、免疫力低下、必須長時間使用NSAIDs或類固醇的病人燒不上去，但是可以有其他等同於發高燒的表現；而在台灣，醫院藥局和健保之下，燒到三個星期還在燒，其實有著各種不應該；細菌報告五天就出來了，要等到一星期？
隨著時間、醫療水平、看診制度、就醫便利性和病人本身狀態的不同，對於不明熱就有不同的定義和解釋，目前不明熱的定義為只要符合以下任一種情形即可
- 連續三次以上因發燒而門診就醫，且缺乏明確的診斷
- 住院三天持續的檢查仍無法找到確切的發燒原因
- 非住院的病人，已執行初步鑑別診斷所需之檢查(包含侵入性檢查)，仍無法找到確切的發燒原因
  ※原文：1 week of "intelligent and invasive" ambulatory investigation
而目前專家認為不明熱的情況，有以下四種：
- Classic FUO (古典的不明熱)
- Nosocomial FUO (院內相關的不明熱)
- Immune-deficiency FUO (免疫不全相關的不明熱)
- HIV-associated FUO (愛滋病毒相關的不明熱)
「不明熱」不是一個垃圾桶診斷，並不是把所有不清楚的東西丟進去後隨意處置，「不明熱」是一個具有一定危險性，且需要盡速處理的狀態，處置包含完整的回顧或再詢問病史、全面的精細檢查、預防可能疾病惡化的治療

Classic FUO (古典的不明熱)

又分為五個常見原因：
- 感染(infection)：abscesses、endocarditis、tuberculosis、complicated urinary tract infections
- 腫瘤(neoplasms)：lymphomas、leukemias
- 結締組織疾病(connective tissue diseases)：temporal arteritis、polymyalgia rheumatica、Still 's disease、systemic lupus erythematosus、rheumatoid arthritis
- 其他疾病(others)：alcoholic hepatitis、granulomatous conditions、deregulation of body temperature
- 仍未能診斷的疾病(undiagnosed diseases)
感染(infection)
- 最常見的原因，而且通常此時實驗室檢驗、特殊檢查所能幫助的部分最小，因為能這樣檢查出來的感染，就不會是FUO了…在住院的一星期中通常就有結果了…
- 此時反而就是教授們最喜歡的病史詢問和理學檢查最有幫助了
  1. 個人史、旅遊史和家人外傭的旅遊史很重要，很多可怕的境外傳染病有可能就在眼前
  2. 從頭髮尖到腳趾甲完整的理學檢查還記得多少？有時候可能拜託剛考完國考和OSCE的學弟妹來，可能還比較容易…忘了許多也還是有可以做的，病人衣服脫光，皮膚全部看過一遍、淋巴結全部摸過一遍、心肺聽診、腹部視聽扣觸，這四大項，可以解決很多事情
- 小朋友FUO常為一些無法檢驗的病毒造成，也通常可以在給予症狀治療後無後遺症痊癒，但仔細的家族遺傳史、疾病可能的接觸史，仍然十分重要
- 疾病細說：
  1. 膿瘍Abscesses：在沒有電腦斷層的時代，腹腔內膿瘍十分容易被忽略，不過現在只要是腹部有壓痛、脹痛的FUO，都會直接安排腹部電腦斷層，忽略的情形就少很多了，反而有時是在確診後治療時的Jarisch–Herxheimer reaction比較棘手
  2. 感染性心內膜炎Infective endocarditis：會變成FUO的感染性心內膜炎，就是因為逃過了Duke criteria，正常來說是要2個主要標準或1主要外加3次要，但如果下了FUO的診斷，我個人認為1個主要標準或3個以上的次要標準，尤其是剛有牙科病史的病人，就可以直接安排Transesophageal Echocardiography(TEE)了，或至少一般心臟超音波(雖然幫助不大)
  3. (肺)結核菌感染Tuberculosis：接觸史很重要，尤其是照顧過TB病人的家屬或醫療人員，因為不是所有感染者都會發病，潛伏期可以長達終生，當FUO的診斷出現時，”曾經”接觸過TB的FUO患者，都是有一定的危險性
  4. 複雜性泌尿道感染Complicated urinary tract infections：有使用尿管、曾經有泌尿道手術、尿道容易因血塊阻塞者，都很有機會在尿檢沒有顯著發現時，就悄悄發生複雜性泌尿道感染，尤其臥床中風老年人，因為無法表達腰痛或排尿疼痛，尿檢又剛好還沒有感染跡象呈現時，所以容易被忽略，我自己在面對這一類病人時，預防性(經驗性)抗生素會選用涵蓋治療UTI的種類；如果是年輕人，有機會是攝護腺炎，有排尿疼痛但尿檢卻正常，可以以肛門攝護腺指診來協助診斷
- 兒童常見感染造成的FUO：
  1. 布鲁氏菌病Brucellosis：病程進展緩慢，症狀有持續的發燒、活動力喪失、關節不適、附睪睪丸炎(epididymo-orchitis)、肝脾腫大、肝功能上升、淋巴球下降，病史上需要特別注意與動物的接觸，或是是否食用了未滅菌的起司
  2. 貓抓病Cat scratch disease：由Bartonella henselae感染造成，單處淋巴結或肝脾侵犯為其嚴重感染的特徵，腹部超音波可發現在肝脾有多處肉芽腫(granulomata)造成的充盈缺損(filling defect)，淋巴結、肝臟、骨髓組織切片去做血清學檢驗，可以確診
  3. 鉤端螺旋體病Leptospirosis：常見於熱帶地區發生水災之後，症狀多為不典型的發燒、肌肉顫抖甚至強直(rigors)、肌肉疼痛、頭痛、咳嗽、腸胃不適，常經由傷口、磨損的皮膚或黏膜或結膜入侵人體
  4. 瘧疾Malaria：除發燒以外，常合併脾臟腫大，詳細的旅遊史非常重要，血液抹片人工閱片可以協助診斷
  5. 弓漿蟲病Toxoplasmosis：家中有養貓、接觸到貓糞汙染過的物品或土壤、食用未煮至全熟的野味，發燒且合併頸部和上鎖骨淋巴結腫大，可以藉由檢驗IgG或IgM來診斷
腫瘤(neoplasms)
- 注意體重！體重下降時，腫瘤造成的發燒，可能性就較高
  ※其實是否是因為腫瘤造成體重下降，FUO合併體重下降，預後都會比較差！
- 會直接造成發燒的癌症多為血癌、淋巴癌，其他種類的癌症也可能造成反覆的發燒
  1. 肺癌患者阻塞到部分的氣管，影響排痰時，容易肺炎發燒
  2. 膀胱癌患者常會合併反覆泌尿道感染造成發燒
  3. 乳癌、胃腸道癌症在體積成長到一定時，會因局部壞死等情形造成病人發燒，稱為「腫瘤熱(tumor fever)」，而且此情形的病人通常還不會覺得自己發燒，因為不會有其他不適症狀
  4. 如果癌細胞阻塞了淋巴管或末稍微血管，會水腫並使皮膚軟組織感染的風險上升
- 血癌、淋巴癌細說
  1. 白血病Leukemia：重點在於血液抹片！有時詳細思考血檢CBC數值的異常，也可以協助診斷
  2. 淋巴癌Lymphoma：以non-Hodgkin lymphomas為主，注意B症狀(B symptoms)：發燒、夜間盜汗與體重減輕
結締組織疾病(connective tissue diseases)
- 顳動脈炎Temporal arteritis：
  1. 又稱巨細胞動脈炎( Giant Cell Arteritis)
  2. 以下五項中有三項即確診
    - 發病年齡大於50歲
    - 最近新出現局限性頭痛
    - 顳動脈觸痛、壓痛，搏動減弱
    - ESR大於50mm /h
    - 動脈活檢：為肉芽腫性血管炎，常見多核巨細胞
  3. 侵犯到眼動脈可引起缺血性視神經炎，而有神經學症狀者(影響到腦部)預後不良，故須儘早給予足量類固醇與免疫抑制劑治療
- 風濕性多發性肌痛症Polymyalgia rheumatica：
  1. 頸部、肩膀、臀部超過四週的痛與僵硬，夜晚和清晨時特別嚴重
  2. 急性發作時出現疲勞、體重減輕、輕微發燒或膝關節腫、腕關節腫脹
  3. ESR上升，對低劑量的類固醇有極佳的反應
- 史笛兒氏症Still 's disease
  1. 可侵犯多處器官的發炎性疾病，也是成人不明原因發燒的重要病因
  2. 其臨床三合症(triad)：持續性高燒、易於消褪的皮膚紅疹、關節痛或關節炎
  3. 其他症狀還有喉嚨痛、淋巴結腫大、肝脾腫大、或其他內臟器官侵犯
- 全身性紅斑狼瘡Systemic lupus erythematosus
  1. 2012年Systemic lupus international collaborating clinics (SLICC)提出的診斷標準
  2. 腎臟切片證實為lupus nephritis和ANA或anti-DNA陽性時直接確診
  3. 更多臨床症狀和免疫學診斷標準：http://teachingcenter1.pixnet.net/blog/post/352675823
- 類風濕關節炎Rheumatoid arthritis
  1. 關節發熱、腫脹和疼痛，而且症狀往往於休息後更惡化
  2. 逐漸影響到全身的系統
  3. 發作時容易合併低溫發燒(37.2~38.3度)，但因為類風濕關節炎的病患本身就容易受到感染，而有使用免疫抑制藥物的病人風險更高，故必須仔細檢查與排除其可能性
其他疾病(others)
- 酒精性肝炎Alcoholic hepatitis
  1. 症狀上有食慾減退、噁心、嘔吐、腹痛和體重減輕，發燒、疲倦、肝臟腫大且壓痛、黃疸、白血球升高、營養不良等
  2. γGT為最重要的檢驗項目，γGT上升是因酵素活性上升造成，而非肝損傷造成敏感度和準確度有70%以上
  3. GOT可達正常值的2~6倍以上(正常值5~35 KU/mL)，但很少超過 300 KU/mL
  4. GOT/GPT比值在70%病患，會超過2
- 慢性肉芽腫病Chronic granulomatous disease
  1. 此病特徵為體內中性白血球(neutrophils)無法正常殺死某些微生物，導致反覆感染發燒
  2. 鑑別診斷可測量吞噬球氧化酵素活性，包括nitroblue tetrazolum test、chemiluminescence assay，新技術如dihydrohodamine reduction assay可更精準的分析病患血球細胞的狀況，並可用於帶原者的偵測與接受骨髓移植後患者的追蹤
- 體溫調節失常Deregulation of body temperature
  1. 一般為腦腫瘤導致，可能合併神經學症狀
  2. 懷疑時，可由腦部電腦斷層協助診斷
仍未能診斷的疾病(undiagnosed diseases)
- 請尋求專家處理
- 請維持良好的醫病溝通，醫療有其極限…